一种卡格列净丙酮水合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种如式I所示的卡格列净丙酮水合物：其中，0.6≤x≤1.2，0.5≤y≤1.0。0.5≤y≤1.0。

【技术实现步骤摘要】
一种卡格列净丙酮水合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及一种卡格列净丙酮水合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]卡格列净(Canagliflozin)，商品名为Invokana，是由日本田边三菱和美国强生共同研制开发的新型的钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂药物，用于治疗Ⅱ型糖尿病，2013年3月29日获美国FDA批准上市。卡格列净的化学名称为(1S)
‑
1,5
‑
脱氢
‑1‑
C
‑
{3
‑
[(5
‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
噻吩基)甲基]‑4‑
甲基苯基}
‑
D
‑
葡萄糖醇，其结构式如式Ⅱ：
[0003][0004]在制备卡格列净过程中会产生结构式如式Ⅲ的异构体杂质；为去除该杂质，粗品需先用乙酰基其它保护基先保护再精制，然后脱保得到卡格列净，增加了反应步骤，而且收率也低。
[0005][0006]因此，本领域迫切需要提供一种简便且高收率获得纯净卡格列净的方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在提供一种可有效获得纯净卡格列净的中间体。
[0008]在本专利技术的第一方面，提供式I所示的卡格列净丙酮水合物：
[0009][0010]其中，0.6≤x≤1.2，0.5≤y≤1.0。
[0011]在另一实施方式中，以所述卡格列净丙酮水合物的总重量计，其中的水分含量为2.0
‑
4.5wt％，优选为3.0
‑
4.0wt％。
[0012]在另一实施方式中，以所述卡格列净丙酮水合物的总重量计，其中的丙酮含量为5.5
‑
11.5wt％，优选为7
‑
10wt％。
[0013]在另一实施方式中，所述卡格列净丙酮水合物的粒径D50在30
‑
80μm。
[0014]在另一实施方式中，所述卡格列净丙酮水合物通过高效液相色谱法(HPLC)测定的
HPLC含量在97.0％以上，优选在99.0％以上。
[0015]在另一实施方式中，所述卡格列净丙酮水合物通过高效液相色谱法(HPLC)测定，其中结构如式Ⅲ所示的异构体杂质的HPLC含量不超过0.3％，优选不超过0.2％，更优选不超过0.1％。
[0016]在另一实施方式中，晶型通过X
‑
粉末衍射技术(XRPD)测定并以布拉格2θ角(Bragg 2
‑
Theta)表征如下：3.89
±
0.2
°
、10.94
±
0.2
°
、13.03
±
0.2
°
、13.60
±
0.2
°
、13.96
±
0.2
°
、15.48
±
0.2
°
、16.24
±
0.2
°
、17.32
±
0.2
°
、18.82
±
0.2
°
、20.28
±
0.2
°
、21.10
±
0.2
°
、22.52
±
0.2
°
、22.74
±
0.2
°
、23.40
±
0.2
°
、25.10
±
0.2
°
、26.80
±
0.2
°
。
[0017]在另一实施方式中，卡格列净丙酮水合物的晶型XRPD图谱如图1所示。
[0018]在另一实施方式中，使用差示扫描量热技术(DSC)分析时，DSC图谱中存在两个特征峰在57
±
6℃和86
±
12℃处。
[0019]在另一实施方式中，卡格列净丙酮水合物的差示扫描量热法分析图谱如图2所示。
[0020]在另一实施方式中，使用热重分析(TGA)时，TGA图谱在150℃前失重7
‑
16％。
[0021]在另一实施方式中，卡格列净丙酮水合物的热重分析图谱如图3所示。
[0022]在另一实施方式中，使用核磁分析(HNMR)时，HNMR图谱在2.08
±
0.2处有丙酮的特征化学位移峰，氢个数在3
‑
6。
[0023]在另一实施方式中，卡格列净丙酮水合物的核磁分析图谱如图4所示。
[0024]在本专利技术的第二方面，提供一种如上所述的本专利技术提供的卡格列净丙酮水合物的制备方法，所述方法包括步骤：
[0025](1)使卡格列净粗品与丙酮或含有丙酮的有机溶剂形成的溶液1与水混合，得到溶液2；
[0026](2)使溶液2与抗溶剂混合后降温、析晶得到如上所述的本专利技术提供的卡格列净丙酮水合物。
[0027]在另一实施方式中，步骤(1)中，卡格列净粗品与水的摩尔比为3:1
‑
1:10，优选为2:1
‑
1:3。
[0028]在另一实施方式中，步骤(1)中当使用丙酮形成溶液1，卡格列净粗品与丙酮的重量比为1:3
‑
1:20，优选为1:5
‑
1:10。
[0029]在另一实施方式中，步骤(1)中当使用含有丙酮的有机溶剂形成溶液1，卡格列净粗品与含有丙酮的有机溶剂的重量比为1:3
‑
1:10，优选为1:4
‑
1:5。
[0030]在另一实施方式中，步骤(1)中所述含有丙酮的有机溶剂中包括丙酮和酯类，所述丙酮和酯类的重量比为2:1
‑
1:3，优选为1:1
‑
1:2。
[0031]在另一实施方式中，所述酯类为C3
‑
C6酯，优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；更优选为乙酸乙酯。
[0032]在另一实施方式中，步骤(2)中所述抗溶剂为正己烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、或油醚；优选为正己烷或正庚烷。
[0033]在另一实施方式中，步骤(2)中降温至0
‑
20℃，优选至10
‑
20℃。
[0034]在本专利技术的第三方面，提供一种如上所述的本专利技术提供的卡格列净丙酮水合物在制备治疗II型糖尿病的药物中的应用。
[0035]在另一实施方式中，所述药物为或含有结构如式Ⅱ所示的卡格列净；
[0036][0037]在本专利技术的第四方面，提供一种如上所述的本专利技术提供的卡格列净的制备方法，所述方法包括步骤：
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的卡格列净丙酮水合物：其中，0.6≤x≤1.2，0.5≤y≤1.0。2.如权利要求1所述的卡格列净丙酮水合物，其特征在于，以所述卡格列净丙酮水合物的总重量计，其中的水分含量为2.0
‑
4.5wt％，优选为3.0
‑
4.0wt％；丙酮含量为5.5
‑
11.5wt％，优选为7
‑
10wt％。3.如权利要求1所述的卡格列净丙酮水合物，其特征在于，晶型通过X
‑
粉末衍射技术(XRPD)测定并以布拉格2θ角(Bragg 2
‑
Theta)表征如下：3.89
±
0.2
°
、10.94
±
0.2
°
、13.03
±
0.2
°
、13.60
±
0.2
°
、13.96
±
0.2
°
、15.48
±
0.2
°
、16.24
±
0.2
°
、17.32
±
0.2
°
、18.82
±
0.2
°
、20.28
±
0.2
°
、21.10
±
0.2
°
、22.52
±
0.2
°
、22.74
±
0.2
°
、23.40
±
0.2
°
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王静，毛锋旺，张超，赵江勇，
申请(专利权)人：浙江天宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：