一种纳米诊疗材料及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种纳米诊疗材料及其应用，属于诊疗纳米材料领域。所述纳米诊疗材料由铁离子与多巴胺接枝透明质酸及多酚类化合物配位组装，并包裹产H2O2的药物形成，所述产H2O2的药物为β

【技术实现步骤摘要】
一种纳米诊疗材料及其应用


[0001]本专利技术涉及诊疗纳米材料领域，具体涉及一种基于多巴胺接枝透明质酸、多酚、铁盐和产H2O2药物配位组装的纳米诊疗材料，应用于磁共振成像及肿瘤增强化学动力学治疗。

技术介绍

[0002]氧化还原稳态的调节对于维持正常的细胞功能和细胞存活至关重要，而肿瘤细胞则表现出高水平的氧化应激行为，这种氧化应激是由于活性氧(ROS)的产生和消除之间不平衡而积累造成的，因此氧化应激的调节是抗癌疗法中的重要部分。
[0003]基于此，化学动力疗法，即通过将具有芬顿反应性能(过渡金属，如铁)的纳米材料引入肿瘤细胞/组织中，将内源性H2O2转化为高毒性
·
OH用于癌症治疗，得到了广泛应用。肿瘤细胞中H2O2浓度相对较高(100μM
‑
1mM)，能够充当触发肿瘤细胞中芬顿反应的反应物。而且肿瘤微环境呈弱酸性，已有研究证明酸性能促进芬顿反应的有效发生。因此，一旦芬顿基纳米材料积累到肿瘤中，这种化学动力治疗方法对癌症的微环境是高度特异性的。但实际上，人体中的铁元素含量很低，大多数铁通常都结合在某些特定的蛋白质中，仅剩下很少的游离铁离子可用于芬顿反应。另外，肿瘤部位内源性H2O2含量有限导致化学动力疗法无法达到很好的抗癌效果，且不能引起有效的免疫应答。
[0004]目前，Fe
2+
作为一类重要的芬顿反应催化剂，在肿瘤化学动力学疗法中发挥了巨大的应用。申请号为202110036507.2的中国专利文献公开了一种含有Fe
2+
的硫铁矿纳米酶以诱导
·
OH产生的抗肿瘤应用。发表在《Nano Letters》的论文(2019,19,2,805
‑
815)设计了一种包含Fe
2+
和丁硫氨酸的脂质体，通过提高肿瘤细胞内
·
OH水平增敏化疗和放疗的疗效。为了提高Fe
2+
通过芬顿反应产生的肿瘤抑制效率，申请号为202110028074.6的中国专利文献公开了一种通过CaO2增加H2O2自增强Fe
2+
化学动力学循环的肿瘤治疗材料。此外，发表在《Advanced Materials》的论文(2019,1808278)制备了一种含呼吸链酶II和Fe3O4纳米颗粒的工程化大肠杆菌，通过呼吸链酶II额外产生的H2O2可进一步增强Fe3O4中Fe
2+
产生
·
OH的能力。尽管以上方法能在一定程度上提高肿瘤部位H2O2的浓度，但是制备过程复杂，产生的H2O2总含量有限，且作用持续时间较短，不能显著增加化学动力学疗效。
[0005]已知某些药物，如β
‑
拉帕醌或维生素K3等具有产生大量H2O2的性质，因此可作为增强铁
‑
多酚配位纳米材料在肿瘤部位芬顿反应的发生及循环的催化剂，在一定程度上实现了肿瘤部位ROS水平的级联放大。但目前缺乏将β
‑
拉帕醌或维生素K3等产H2O2药物与铁纳米材料结合，实现两者之间的协同以增强肿瘤化学动力学治疗效果的方法。
[0006]因此，开发一种装载β
‑
拉帕醌或维生素K3等产H2O2药物的铁基纳米材料，实现两者之间的协同，级联放大肿瘤细胞内ROS水平，增强肿瘤化学动力学治疗的效果，是本领域技术人员需要解决的问题。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种新的增强肿瘤化学动力学治疗效果的纳米材料，实现
递药纳米颗粒的高安全性、高载药效率、高肿瘤治疗效果。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]本专利技术提供了一种纳米诊疗材料，所述纳米诊疗材料由铁离子与多巴胺接枝透明质酸及多酚类化合物配位组装，并包裹产H2O2的药物形成，所述产H2O2的药物为β
‑
拉帕醌或维生素K3。
[0010]进一步的，所述纳米诊疗材料的制备方法包括：在水介质中加入接枝率为10
‑
60％的多巴胺接枝透明质酸、多酚类化合物和铁盐，再滴加产H2O2药物溶液，室温下反应自组装制备得到。
[0011]本专利技术提供的纳米诊疗材料，在制备过程中，铁离子能与多巴胺接枝的透明质酸及多酚类化合物中的酚羟基配位，并能包裹产H2O2的药物，自组装形成纳米材料。
[0012]研究表明，该自组装纳米材料由于含有大量顺磁性金属离子Fe
3+
，其能够与水分子中的氢核直接作用来缩短其纵向弛豫时间(T1)，从而增强T1信号，可以作为T1磁共振造影剂，并且由于其纳米尺寸导致的高渗透长滞留(EPR)效应富集在肿瘤组织中，提高磁共振成像的灵敏度，提升早期癌症的诊断水平。
[0013]另外，该纳米材料酸性条件下能够释放产H2O2的药物β
‑
拉帕醌或维生素K3，它们能在肿瘤内特异性环境下产生大量的H2O2，同时在酸性条件下释放Fe
3+
能被多酚化合物还原为Fe
2+
，与H2O2发生芬顿反应，产生大量的
·
OH，引起肿瘤细胞的高氧化应激，实现化学动力学治疗，并促进免疫原性死亡。
[0014]所述多巴胺接枝透明质酸为在EDC/NHS条件下，透明质酸与多巴胺反应制得。
[0015]作为优选，透明质酸采用分子量为3k
‑
40k的透明质酸钠。透明质酸有助于提高纳米材料的生物相容性。
[0016]多巴胺采用盐酸多巴胺，分子式：C8H
12
ClO2N。
[0017]本专利技术研究发现，多巴胺接枝透明质酸中多巴胺的接枝率影响所述纳米诊疗材料的自组装。当多巴胺接枝率小于10％时，制备不成纳米颗粒；当多巴胺接枝率大于60％时，HADA更易氧化，制备的纳米颗粒配位作用不强，易引起沉淀。
[0018]作为优选，透明质酸钠与盐酸多巴胺的质量比为1:0.5
‑
5，反应时间为12
‑
48h。在上述条件下，可制得接枝率10
‑
60％的多巴胺接枝透明质酸。
[0019]作为优选，多巴胺接枝透明质酸的接枝率为20
‑
40％。
[0020]作为优选，所述多酚类化合物为鞣酸、表儿茶素、没食子酸、表没食子儿茶素、多巴胺、表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯和儿茶酚中的任意一种或几种。
[0021]作为优选，所述铁盐为硫酸铁、氯化铁和硝酸铁中的任意一种或几种。三价铁离子与多酚类物质在酸性条件下发生反应，产生二价铁离子，催化H2O2生成高毒性
·
OH。
[0022]本专利技术研究表明，各原料的配比影响纳米材料的形成及尺寸，如铁盐浓度与配位多酚的比例太大时容易产生沉淀，成不了纳米颗粒；太小则导致纳米颗粒形成不致密，容易产生较大的粒径。如透明质酸量增多会导致尺寸变大。过大的颗粒无法经EPR效应有效富集在肿瘤组织中，而且容易被网状内皮系统本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种纳米诊疗材料，其特征在于，所述纳米诊疗材料由铁离子与多巴胺接枝透明质酸及多酚类化合物配位组装，并包裹产H2O2的药物形成，所述产H2O2的药物为β
‑
拉帕醌或维生素K3。2.如权利要求1所述的纳米诊疗材料，其特征在于：所述纳米诊疗材料的制备方法包括：在水介质中加入接枝率为10
‑
60％的多巴胺接枝透明质酸、多酚类化合物和铁盐，再滴加产H2O2药物溶液，室温下反应自组装制备得到。3.如权利要求2所述的纳米诊疗材料，其特征在于，多巴胺接枝透明质酸以透明质酸单体计、多酚类化合物以酚羟基基团计、铁盐以铁离子计、产H2O2药物的投料摩尔比为1:10
‑
40:1
‑
8:4
‑
25。4.如权利要求2所述的纳米诊疗材料，其特征在于，反应体系中，多巴胺接枝的透明质酸质量浓度为14
‑
100μg/mL，多酚类化合物质量浓度为40
‑
500μg/mL，铁盐质量浓度为20
‑
100μg/mL，...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐建斌，徐晓丹，肖冰，
申请(专利权)人：浙江大学杭州国际科创中心，
类型：发明
国别省市：