塞来昔布组合物及其制备方法技术

本申请涉及药物的领域，具体公开了一种塞来昔布组合物及其制备方法。塞来昔布组合物，由包括以下重量份的原料制备而成：塞来昔布20

【技术实现步骤摘要】
塞来昔布组合物及其制备方法


[0001]本申请涉及药物的领域，更具体地说，它涉及一种塞来昔布组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]塞来昔布（Celecoxib，CLX），商品名为西乐葆(Celebrex)，分子式为C
17
H
14
F3N3O2，分子量为381.37，化学名称为4
‑
[5
‑
(4
‑
甲苯基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑1‑
氢
‑1‑
吡唑
‑1‑
基]苯磺酰胺，呈白色结晶粉末，属于非甾体抗炎镇痛药，主要适应症为急性期或慢性期骨关节炎、类风湿关节炎等。
[0003]塞来昔布是全球第一个环氧化酶
‑
2（COX
‑
2）抑制剂，其通过抑制环氧化酶的活性阻断前列腺素的形成而发挥较强的抗炎、镇痛的功效。临床证明塞来昔布对环氧化酶
‑
2（COX
‑
2）的选择性很强，是很好的抗炎药，在安全性方面有很大优势，如对胃肠道副作用很小和无成瘾性。
[0004]但是目前存在的主要问题在于，塞来昔布溶出度偏低；故深层研究其微观结构，关联其性能，改变其粉体学性质，提高其水性溶解度、溶出率及生物利用度，充分发挥其药效，逐渐成为现代医药企业的当务之急。

技术实现思路

[0005]为了提高塞来昔布的溶出度，更充分发挥其药效，本申请提供一种塞来昔布组合物及其制备方法。
[0006]第一方面，提供了一种塞来昔布组合物及其制备方法，采用如下的技术方案：塞来昔布组合物及其制备方法，由包括以下重量份的原料制备而成：塞来昔布20
‑
30份、玉米醇溶蛋白40
‑
80份、羟丙基
‑
β
‑
环糊精1
‑
25份、姜黄素0
‑
10份、甘草0
‑
10份。
[0007]通过采用上述技术方案，将塞来昔布与玉米醇溶蛋白、羟丙基
‑
β
‑
环糊精、姜黄素、甘草配伍；玉米醇溶蛋白负载在塞来昔布上，稳定性好；玉米醇溶蛋白和羟丙基
‑
β
‑
环糊精与塞来昔布形成包埋结构，溶出度明显提高；同时，加入具有抗炎作用的姜黄素、甘草，有助于提高塞来昔布组合物的抗炎治疗效果。
[0008]在一个具体的可实施方案中，所述塞来昔布采用以下步骤制备得到：P1、在氮气保护下，向反应器中加入占总量83.5
‑
88wt%的无水乙醇及全部的甲醇钠，混合均匀；控温至20
‑
25℃，加入余量的无水乙醇，搅拌至全溶；于20
‑
25℃条件下滴加三氟乙酸乙酯，滴完后保温10
‑
20min；随后滴加对甲基苯乙酮，滴完后在25
‑
30℃下反应6
‑
9h，待对甲基苯乙酮含量<0.5%停止反应，降温至0
‑
5℃低温保存，得到反应体A；P2、于20
‑
25℃条件下，向S1所得反应体A中依此加入4
‑
磺酰氨基苯肼盐酸盐、无水乙醇、去离子水，搅拌均匀；之后加入浓盐酸，保持搅拌，在25
‑
28℃下反应8
‑
10h，待反应体A含量<0.5%时，在25
‑
28℃下滴加质量分数为18
‑
22%的碳酸钠溶液，调pH至7.5
‑
9.0；之后加入去离子水，搅拌2.5
‑
3.5h，过滤、真空干燥，得到粗品；
P3、对所述P2所得粗品进行重结晶得到所需塞来昔布。
[0009]通过采用上述技术方案，制备塞来昔布时通过在碱性条件下淬灭，避免了异构体杂质的增加，从而减少了副产物的含量，提高了产品的纯度和收率；同时塞来昔布制备工艺简单，成本低廉，适合工业化推广使用。
[0010]在一个具体的可实施方案中，所述P1中，所述三氟乙酸乙酯与对甲基苯乙酮的质量比为（1.2
‑
1.3）：1。
[0011]通过采用上述技术方案，优化了三氟乙酸乙酯与对甲基苯乙酮的配比，有利于更好地合成塞来昔布。
[0012]在一个具体的可实施方案中，所述P1中，所述无水乙醇与三氟乙酸乙酯的质量比为（3
‑
4）：1；所述甲醇钠与三氟乙酸乙酯的质量比为（0.4
‑
0.5）：1。
[0013]通过采用上述技术方案，优化了三氟乙酸乙酯与无水乙醇、甲醇钠的配比，对塞来昔布的顺利合成有积极的作用。
[0014]在一个具体的可实施方案中，所述P2中，所述反应体A与4
‑
磺酰氨基苯肼盐酸盐的质量比为（4.1
‑
4.3）：1。
[0015]通过采用上述技术方案，对反应体A与4
‑
磺酰氨基苯肼盐酸盐的配比进行了优化。
[0016]第二方面，提供了上述塞来昔布组合物的制备方法，采用如下的技术方案：塞来昔布组合物的制备方法，包括：S1、先将20
‑
30重量份的塞来昔布加入足够量的乙醇溶液中，使塞来昔布完全溶解，得到塞来昔布溶液；S2、于1000
‑
1200r/min、50
‑
75℃条件下，将步骤S1所得塞来昔布溶液与40
‑
80重量份的玉米醇溶蛋白搅拌混匀，随后滴加至足够量的去离子水中；S3、于1200
‑
1400r/min、50
‑
75℃条件下，将步骤S2所得混合液与1
‑
25重量份的羟丙基
‑
β
‑
环糊精搅拌混匀，继续搅拌混匀，静置10
‑
40min后过滤，得到塞来昔布
‑
玉米醇溶蛋白
‑
羟丙基
‑
β
‑
环糊精的组合物；S4、将步骤S3所得组合物与0
‑
10重量份的姜黄素及0
‑
10重量份的甘草混合，搅拌混匀，冷至室温，过滤、干燥得到所需塞来昔布组合物。
[0017]通过采用上述技术方案，塞来昔布组合物被顺利制备出来。
[0018]在一个具体的可实施方案中，所述S2中，于1000
‑
1200r/min、50
‑
75℃条件下，将S1所得塞来昔布溶液逐滴加入至40
‑
80重量份的玉米醇溶蛋白中，控制滴加时间在25
‑
35min。
[0019]在一个具体的可实施方案中，所述S2中，所述去离子水的添加量为塞来昔布溶液与玉米醇溶蛋白重量之和的1.5
‑
2倍。
[0020]在一个具体的可实施方案中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.塞来昔布组合物，其特征在于：由包括以下重量份的原料制备而成：塞来昔布20
‑
30份、玉米醇溶蛋白40
‑
80份、羟丙基
‑
β
‑
环糊精1
‑
25份、姜黄素0
‑
10份、甘草0
‑
10份。2.根据权利要求1所述的塞来昔布组合物，其特征在于：所述塞来昔布采用以下步骤制备得到：P1、在氮气保护下，向反应器中加入占总量83.5
‑
88wt%的无水乙醇及全部的甲醇钠，混合均匀；控温至20
‑
25℃，加入余量的无水乙醇，搅拌至全溶；于20
‑
25℃条件下滴加三氟乙酸乙酯，滴完后保温10
‑
20min；随后滴加对甲基苯乙酮，滴完后在25
‑
30℃下反应6
‑
9h，待对甲基苯乙酮含量<0.5%后停止反应，降温至0
‑
5℃低温保存，得到反应体A；P2、于20
‑
25℃条件下，向P1所得反应体A中依此加入4
‑
磺酰氨基苯肼盐酸盐、无水乙醇、去离子水，搅拌均匀；之后加入盐酸，保持搅拌，在25
‑
28℃下反应8
‑
10h；待反应体A含量<0.5%时，在25
‑
28℃下滴加浓度为18
‑
22wt%的碳酸钠溶液，调pH至8.0
‑
9.0；之后加入去离子水，搅拌2.5
‑
3.5h，过滤、真空干燥，得到粗品；P3、对P2所得粗品进行重结晶得到所需塞来昔布。3.根据权利要求2所述的塞来昔布组合物，其特征在于：所述P1中，所述三氟乙酸乙酯与对甲基苯乙酮的质量比为（1.2
‑
1.3）：1。4.根据权利要求2所述的塞来昔布组合物，其特征在于：所述P1中，所述无水乙醇与三氟乙酸乙酯的质量比为（3
‑
4）：1；所述甲醇钠与三氟乙酸乙酯的质量比为（0.4
‑
0.5）：...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚利锋，邵仲昆，唐昊，殷屹峰，陆惠刚，
申请(专利权)人：江苏同禾药业有限公司，
类型：发明
国别省市：