一种3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3β,7β

【技术实现步骤摘要】
一种3
β
,7
β
‑
二羟基
‑5β
‑
胆烷酸的制备方法


[0001]本专利技术属于合成化学应用和生物医药
，具体是指一种3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸的制备方法。

技术介绍

[0002]熊去氧胆酸(UDCA)，化学名3α,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸，是一种常见药物，其主要用于溶解胆固醇型胆结石，原发性胆汁肝硬化PBC，慢性丙型肝炎，同时还用于酒精性肝病，非酒精性脂肪肝、良性复发性肝内胆汁淤积症、先天性内胆管囊性扩张症。
[0003][0004]UDCA主要是由鹅去氧胆酸(3α,7α
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二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸，简称CDCA)经过氧化，生成7
‑
酮基石胆酸，然后还原得到7β羟基的UDCA。由于鹅去氧胆酸3、7位均有羟基，在7位氧化过程中，可能导致3位羟基同时被氧化，生成3,7
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二酮基
‑
5β
‑
胆烷酸。而在随后的还原过程中，则可能生成3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸，其合成路线如下所示：
[0005][0006]事实上，市场销售的UDCA大多含有少量的3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
>‑
胆烷酸杂质，因此，欧洲药典收载的熊去氧胆酸质量标准中将其列入有关物质(杂质编号H)，并对其进行控制。尽管被欧洲药典收载入有关物质清单，但欧洲药典官方并没有提供单独的、高纯度的3β,7β
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二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸杂质对照品，而仅仅是提供3β,7β
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二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸(杂质编号H)与鹅去氧胆酸(杂质编号C)的混合物作为系统适用性对照样品销售。市面上也极少有较高纯度的3β,7β
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二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸杂质销售。
[0007]在物质的制备上，胆烷酸在3位有羰基时，其还原成羟基仍以α构象羟基为主，所以合成制备起来也有一定的困难。
[0008]在UDCA的生产过程中，可以在下脚料中通过不断结晶精制和富集含有3β,7β
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二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸的样品，但是当样品中3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸面积归一化纯度与UDCA相当时，结晶纯化效果已经不大，再精制分离提高纯度则显得格外困难。在利用硅胶柱层析和C18柱层析法分离下脚料样品时，由于3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸与UDCA的保留行为太相似，因此制备出大量的、较高纯度的样品比较困难。
[0009]我司为UDCA原料药生产企业，现存较多富含3β,7β
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二羟基
‑
5β
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胆烷酸的下脚料，如按化学废弃物处理，则给环保处理带来一定压力，若能加以利用则可以变废为宝。另外，鉴于3β,7β
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二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸为UDCA产品的潜在杂质，制备高纯度的样品对UDCA药品的质量监控和后续药品质量的提升有着重要的意义，同时也可以进一步做其药理活性研究，了解其在胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎等疾病治疗上的效果，也有非常重要的意义。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于：提供一种以含3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸的UDCA下脚料为起始原料制备3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸的方法，该方法工艺路线简单，副反应少，转化率高，产品纯度高，适合大批量制备。
[0011]本专利技术的起始物料是一种含3β,7β
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二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸的UDCA下脚料，以胆酸类成分为主，主要由3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸、UDCA(熊去氧胆酸)、CDCA(鹅去氧胆酸)及其它杂质组成，由于3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸、UDCA、CDCA这三种物质中3位和7位的羟基存在α羟基和β羟基不同的表现形式，故其结构式可用通式(
Ⅴ
)表示：
[0012][0013]其中：
[0014]UDCA 3α
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OH，7β
‑
OH
[0015]CDCA 3α
‑
OH，7α
‑
OH
[0016]3β,7β
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二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸3β
‑
OH，7β
‑
OH。
[0017]本专利技术一种3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸的制备方法，包括以下步骤：
[0018](1)牛磺胆酸类混合物质的制备
[0019]将含3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸的UDCA下脚料先用酰氯活化生成混合酸酐，与牛磺酸缩合，制备成牛磺胆酸类混合物质；
[0020](2)3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酰
‑
N
‑
牛磺酸的分离及纯化
[0021]将牛磺胆酸类混合物质通过C18柱层析，分离出3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酰
‑
N
‑
牛磺酸；
[0022](3)3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸的制备
[0023]将3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酰
‑
N
‑
牛磺酸水解，得到3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸；
[0024]其中，3β,7β
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二羟基
‑
5β
‑
胆烷酰
‑
N
‑
牛磺酸结构式如下：
[0025][0026]本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
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胆烷酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)牛磺胆酸类混合物质的制备将含3β,7β
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二羟基
‑
5β
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胆烷酸的UDCA下脚料先用酰氯活化生成混合酸酐，再与牛磺酸溶液缩合，制备成牛磺胆酸类混合物质；(2)3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酰
‑
N
‑
牛磺酸的分离及纯化将牛磺胆酸类混合物质通过C18柱层析，分离出3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酰
‑
N
‑
牛磺酸；(3)3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸的制备将3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酰
‑
N
‑
牛磺酸水解，得到3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸。2.根据权利要求1所述的3β,7β
‑
二羟基
‑
5β
‑
胆烷酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述含3β,7β
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二羟基
‑
5β
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胆烷酸的UDCA下脚料由以下质量百分比的组分组成，其中：3.根据权利要求1或2所述的3β,7β
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二羟基
‑
5β
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胆烷酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，制备牛磺胆酸类混合物质包括如下步骤：a.将含3β,7β
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二羟基
‑
5β
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胆烷酸的UDCA下脚料(式Ⅰ)悬浮非极性溶剂中，加入特戊酰氯，再滴加三乙胺，
‑
5℃以下反应生成混合酸酐(式Ⅱ)溶液；b.将步骤a得到的混合酸酐溶液加入0～10℃纯化水萃取，取有机相加入牛磺酸溶液，搅拌反应，制得牛磺胆酸类钠盐(式Ⅲ)溶液；c.将步骤b得到牛磺胆酸类钠盐溶液用水萃取，取水相加入盐酸调节pH≤3，析出固体，过滤，干燥得牛磺胆酸类混合物质(式Ⅳ)；其中，所述制备牛磺胆酸类混合物质的反应过程如路线(A)所示：
4.根据权利要求3所述的3β,7β
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二羟基
‑
5β
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胆烷酸的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，非极性溶剂为二氯甲烷、甲苯、C5～C8的烷烃中的一种。5.根据权利要求4所述的3β,7...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁待亮，张和平，李慧云，祝国祥，陈心怡，秦和平，
申请(专利权)人：中山百灵生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：