基于艾日布林的抗体-药物偶联物和使用方法技术

公开了结合于例如叶酸受体α的人类肿瘤学抗原标靶和/或提供抗微管蛋白药物活性的连接子毒素和抗体

【技术实现步骤摘要】
基于艾日布林的抗体
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药物偶联物和使用方法
[0001]本申请是申请号为201780022381.5，申请日为2017年3月2日， 专利技术名称为“基于艾日布林的抗体
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药物偶联物和使用方法”的专利 申请的分案申请。
[0002]本申请主张2016年3月2日提交的美国临时专利申请No. 62/302,562的优先权益，所述临时专利申请的全部内容以引用的方式 并入本文中。
[0003]本公开涉及结合例如叶酸受体α的人类肿瘤学抗原标靶和/或提 供抗微管蛋白药物活性的抗体药物偶联物(ADC)。本公开进一步涉及 可用于治疗和诊断表达叶酸受体α和/或通过破坏微管蛋白可治疗的 癌症的方法和组合物。
[0004]癌症为全世界致病率和死亡率的主要原因之一，其中2012年大 约有1400万例新病例和820万例癌症相关的死亡。癌症死亡的最常 见原因为以下癌症：肺癌(159万例死亡)；肝癌(745,000例死亡)；胃 癌(723,000例死亡)；结肠直肠癌(694,000例死亡)；乳腺癌(521,000 例死亡)；和食道癌(400,000例死亡)。预计新癌症病例的数目在未来 二十年间上升约70％，每年达大约2200万例新癌症病例(World CancerReport 2014)。
[0005]微管为与包括细胞内迁移和转运、细胞信号传导和维持细胞形状 的多种细胞功能相关的有力的细丝状细胞骨架蛋白。微管也在有丝分 裂细胞分裂中通过形成染色体分成两个子细胞所需的有丝分裂纺锤 体而起到关键作用。所有细胞中微管的生物功能大部分由其聚合动力 学调节，这通过α和β微管蛋白二聚物可逆、非共价地加在微管两端 进行。这种动力学行为和所产生的对微管长度的控制为有丝分裂纺锤 体的适当功能所不可缺少的。甚至微管动力学的微小改变也会牵涉轴 检查点，抑制有丝分裂时细胞周期进展，且随后引起细胞死亡 (Mukhtar等人(2014)Mol.Cancer Ther.13:275
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84)。由于癌细胞的细胞 分裂快速，所以与正常细胞相比，其一般对结合于微管蛋白且破坏其 正常功能的化合物更加敏感。因此，微管蛋白抑制剂和其它靶向微管 剂有望成为一类治疗癌症的药物(Dumontet和Jordan(2010)Nat.Rev. Drug Discov.9:790
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803)。
[0006]叶酸受体α(FRA)为一种结合叶酸盐的经甘油磷脂酰肌醇(GPI) 连接的膜蛋白。虽然未充分了解FRA在正常和癌组织的生物学中的 作用，但其在高百分比的上皮细胞来源的卵巢癌上(O'Shannessy等人 (2013)Int.J.Gynecol.Pathol.32(3):258
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68)，以及在一定百分比的非小 细胞肺癌中(Christoph等人(2014)Clin.Lung Cancer 15(5):320
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30)过度 表达。FRA在正常组织中也具有有限表达。这些特性使得FRA成为 癌症免疫疗法的吸引人的标靶。
[0007]原致癌基因人类表皮生长因子受体2(HER2)编码属于人类表皮 生长因子受体(EGFR)家族的跨膜酪氨酸激酶受体(King等人(1985) Science 229:974
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6)。HER2的过度表达能够组成性活化生长因子信号 传导路径，例如PI3K
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AKT
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mTOR路径，因此用作若干类癌症，包括 接近20％侵袭性乳腺癌的致瘤驱动因子(Slamon等人(1989)Science244:707
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12；Gajria和Chandarlapaty(2011)Expert Rev.Anticancer Ther. 11:263
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75)。鉴于HER2扩增介导转化的表型，HER2为癌症治疗的 另一有希望的标靶。
专利技术概要
[0008]本公开部分提供具有针对肿瘤细胞的生物活性的新颖化合物。所 述化合物可以抑制哺乳动物中的肿瘤生长，且可用于治疗人类癌症患 者。
[0009]更特定地说，本公开涉及能够结合、内化和杀死肿瘤细胞(例如 表达FRA的肿瘤细胞)的抗体
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药物偶联物化合物。公开了包含将药物 部分附接于抗体部分的连接子的抗体
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药物偶联物化合物。抗体
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药物 偶联物(ADC)化合物可以由式I表示：
[0010]Ab
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(L
‑
D)
p
ꢀꢀꢀ
(I)
[0011]其中Ab为靶向肿瘤细胞的内化抗体或其内化抗原结合片段；
[0012]D为艾日布林；
[0013]L为将Ab共价附接于D的可裂解连接子；且
[0014]p为整数1至20。
[0015]在一些实施方案中，连接子在细胞外是稳定的，使得ADC在存 在于细胞外环境中时保持完整，但在例如癌细胞的细胞中内化时能够 裂解。在一些实施方案中，当ADC进入表达对ADC的抗体部分具 有特异性的抗原的细胞时，艾日布林药物部分从抗体部分裂解，且裂 解释放艾日布林的未修饰形式。在一些实施方案中，连接子包含被定 位成使得所述连接子或所述抗体部分中没有部分在裂解后保持结合 于艾日布林的可裂解部分。
[0016]在一些实施方案中，连接子中的可裂解部分为可裂解肽部分。在 一些实施方案中，相对于包含替代可裂解部分的ADC，包含可裂解 肽部分的ADC显示较低的聚集水平，改善的抗体:药物比率，增加的 癌细胞的靶向杀死，减少的非癌细胞的脱靶杀死，和/或较高的药物 负载(p)。在一些实施方案中，相对于不可裂解的连接子，添加可裂解 部分增加细胞毒性和/或效力。在一些实施方案中，增加的效力和/或 细胞毒性是在表达中等水平的由ADC的抗体部分所靶向的抗原(例 如中等FRA表达)的癌症中。在一些实施方案中，可裂解肽部分能够 由酶裂解，且连接子为酶能够裂解的连接子。在一些实施方案中，酶 为组织蛋白酶，且连接子为组织蛋白酶能够裂解的连接子。在某些实 施方案中，与替代分裂机制相比，酶能够裂解的连接子(例如组织蛋 白酶能够裂解的连接子)显示上述改善特性中的一种或多种。
[0017]在一些实施方案中，连接子中的可裂解肽部分包含氨基酸单元。 在一些实施方案中，氨基酸单元包含缬氨酸
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瓜氨酸(Val
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Cit)。在一些 实施方案中，相对于包含替代氨基酸单元或替代可裂解部分的ADC， 包含Val
‑
Cit的ADC显示增加的稳定性，减少的脱靶细胞杀死，增加 的靶向细胞杀死，较低的聚集水平，和/或较高的药物负载。
[0018]在一些实施方案中，连接子包含至少一种将抗体部分接合于可裂 解部分的间隔子单元。在一些实施方案中，连接子中的间隔子单元可 以包含至少一种聚乙二醇(PEG)部分。PEG部分可以例如包含
ꢀ‑
(PEG)
m
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其包含
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L
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D，其中D为艾日布林；且L为共价附接于D的可裂解连接子，其中所述可裂解连接子包含附接于缬氨酸(Val)的PEG间隔子单元，所述缬氨酸(Val)附接于瓜氨酸(Cit)，其中所述PEG间隔子单元包含
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(PEG)
m
‑
，且m为整数1至10，且其中Cit直接或通过可选的另外的间隔子单元共价地附接于艾日布林。2.如权利要求1所述的组合物，其中m为整数2至8。3.如权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中m为2。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述可裂解连接子与半胱氨酸残基反应。5.如权利要求1所述的组合物，其中所述可裂解连接子还包含附接于所述PEG间隔子单元的顺丁烯二酰亚胺(Mal)。6.如权利要求5所述的组合物，其中所述Mal与半胱氨酸残基反应。7.如权利要求5所述的组合物，其中所述可裂解连接子包含Mal
‑
(PEG)
m
‑
Val
‑
Cit。8.如权利要求1所述的组合物，其中所述可裂解连接子包含Mal
‑
(PEG)2‑
Val
‑
Cit。9.如权利要求5所述的组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：EF艾尔博恩，X程，DW卡斯塔，K古内，J李，U马祖达尔，T尤纳卡，
申请(专利权)人：卫材研究发展管理有限公司，
类型：发明
国别省市：