肽化合物的制造方法技术

本发明专利技术的课题在于提供肽的高效率的制造方法。本发明专利技术提供肽的制造方法，其包括下述工序(1)及(2)：(1)将式(I)表示的氨基酸或肽化合物的N末端保护基团除去的工序；及，(2)使N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽化合物的制造方法


[0001]本专利技术涉及作为氨基酸或肽的羧基的保护剂有用的新型甲硅烷基化合物及使用该化合物的肽的制造方法。

技术介绍

[0002]肽的液相合成中，需要在溶液中进行形成肽键的缩合反应、后续与肽链延伸相伴的临时保护基团的脱保护反应，此外，为了容易地进行纯化，要求产物可溶于有机溶剂中。
[0003]近年来，作为使这样的液相中的肽合成及纯化容易进行的方法，报道了将具有间隔有氧亚烷基的三烷基甲硅烷基氧基的化合物、含有支链的芳香族化合物作为保护基团使用的方法(例如，专利文献1、2)。
[0004]另外，已知三甲基甲硅烷基乙基等用于肽的羧基的保护，在N末端的临时保护基团(例如，苄氧基羰基、芴甲氧基羰基、叔丁氧基羰基等)的脱离条件下维持键合，利用四丁基氟化铵等氟化剂在维持侧链保护基团的状态下选择性地脱离(例如，专利文献3、非专利文献1、2)。
[0005]现有技术文献
[0006]专利文献
[0007]专利文献1：国际公开第2017/038650号
[0008]专利文献2：国际公开第2012/029794号
[0009]专利文献3：日本特开昭52
‑
102229号公报
[0010]非专利文献
[0011]非专利文献1：Organic Letters，2018年，20卷，6166
‑
6169页
[0012]非专利文献2：Tetrahedron Letters，2004年，45卷，3585
‑
3588页

技术实现思路

[0013]专利技术要解决的课题
[0014]由于上述专利文献1或2中记载的C末端保护基团在酸性条件下脱保护，因此，N末端临时保护基团的使用受到限制，关于N末端临时保护基团为Fmoc基以外的条件，未进行研究。
[0015]另外，本申请的专利技术人经确认发现，上述专利文献3、非专利文献1或2中记载的、利用三甲基甲硅烷基乙基保护的肽化合物在有机溶剂中的溶解性低，在基于液相的肽合成中，反应后的化合物的分离、纯化困难。
[0016]用于解决课题的手段
[0017]因此，本申请的专利技术人进行了深入研究，结果发现，在三取代甲硅烷基乙基中，通过使三取代部分的至少一者为长链烷基或芳香族烃基，从而C末端被三取代甲硅烷基乙基保护的氨基酸或肽化合物容易溶解于有机溶剂中。此外发现，上述三取代甲硅烷基乙基在N末端临时保护基团的脱保护条件下被维持，且在不会发生因取代基部分的体积变大而导致
反应性降低的情况下被选择性地脱保护，从而完成了本专利技术。即，本专利技术的特征如下。
[0018][1]肽的制造方法，其包括下述工序(1)及(2)：
[0019](1)将式(I)表示的氨基酸或肽化合物的N末端保护基团除去的工序；及
[0020](2)使N
‑
保护氨基酸或N
‑
保护肽与工序(1)中得到的C
‑
保护氨基酸或C
‑
保护肽的N末端缩合的工序，
[0021][化学式1][0022][0023][式中，
[0024]Y表示N
‑
保护氨基酸或N
‑
保护肽的残基，
[0025]R1、R2及R3彼此独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1至5个亚甲基可以彼此独立地被选自由
‑
O
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、
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CO
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、
‑
N(R6)
‑
、
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N(R7)CO
‑
、
‑
CON(R8)
‑
组成的组中的结构替换)或可具有取代基的芳香族烃基，
[0026]R6、R7及R8彼此独立地表示氢原子或C1‑6烷基，
[0027]R1R2R3Si基中的碳原子的总数为18至80，
[0028]R1R2R3SiCH2CH2基与Y中的氨基酸或肽残基的C末端键合]。
[0029][2]肽的制造方法，其包括下述工序(1)及(2)：
[0030](1)将式(I)表示的氨基酸或肽化合物的N末端保护基团除去的工序；及
[0031](2)使N
‑
保护氨基酸或N
‑
保护肽与工序(1)中得到的C
‑
保护氨基酸或C
‑
保护肽的N末端缩合的工序，
[0032][化学式2][0033][0034][式中，
[0035]Y表示N
‑
保护氨基酸或N
‑
保护肽的残基，
[0036]R1、R2及R3彼此独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1至5个亚甲基可以彼此独立地被选自由
‑
O
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、
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CO
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、
‑
N(R6)
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、
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N(R7)CO
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、
‑
CON(R8)
‑
组成的组中的结构替换)，
[0037]R6、R7及R8彼此独立地表示氢原子或C1‑6烷基，
[0038]R1R2R3Si基中的碳原子的总数为18至80，
[0039]R1R2R3SiCH2CH2基与Y中的氨基酸或肽残基的C末端键合]。
[0040][3]如[1]所述的肽的制造方法，其中，R1、R2及R3中的至少一者为可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1个亚甲基可以被
‑
O
‑
替换，该脂肪族烃基中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子)。
[0041][4]如[2]所述的肽的制造方法，其中，R1、R2及R3中的至少一者为可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1个亚甲基可以被
‑
O
‑
替换，该脂肪族烃基中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子)。
[0042][5]如[3]或[4]所述的肽的制造方法，其中，可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1个亚甲基可以被
‑
O
‑
替换，该脂肪族烃基中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子)中的脂肪族烃基为C
15
‑
40
烷基。
[0043][6]如[1]至[5]中任一项所述的肽的制造方法，其中，R1及R2各自独立地为C1‑6烷基。
[0044][7]如[1]或[3]所述的肽的制造方法，其中，R1及R2各自独立地为可具有取代基的苯基。
[0045][8]如[7]所述的肽的制造方法，其中，R1及R2为苯基。
[0046][9]如[1]所述的肽的制造方法，其中，R1、R2及R3中的至少一者为芳香族烃基(该芳香族烃基被C
15
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.肽的制造方法，其包括下述工序(1)及(2)：(1)将式(I)表示的氨基酸或肽化合物的N末端保护基团除去的工序；及(2)使N
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保护氨基酸或N
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保护肽与工序(1)中得到的C
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保护氨基酸或C
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保护肽的N末端缩合的工序，[化学式1]式(I)中，Y表示N
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保护氨基酸或N
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保护肽的残基，R1、R2及R3彼此独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1至5个亚甲基可以彼此独立地被选自由
‑
O
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、
‑
CO
‑
、
‑
N(R6)
‑
、
‑
N(R7)CO
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、
‑
CON(R8)
‑
组成的组中的结构替换)或可具有取代基的芳香族烃基，R6、R7及R8彼此独立地表示氢原子或C1‑6烷基，R1R2R3Si基中的碳原子的总数为18至80，R1R2R3SiCH2CH2基与Y中的氨基酸或肽残基的C末端键合。2.肽的制造方法，其包括下述工序(1)及(2)：(1)将式(I)表示的氨基酸或肽化合物的N末端保护基团除去的工序；及(2)使N
‑
保护氨基酸或N
‑
保护肽与工序(1)中得到的C
‑
保护氨基酸或C
‑
保护肽的N末端缩合的工序，[化学式2]式(I)中，Y表示N
‑
保护氨基酸或N
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保护肽的残基，R1、R2及R3彼此独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1至5个亚甲基可以彼此独立地被选自由
‑
O
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
N(R6)
‑
、
‑
N(R7)CO
‑
、
‑
CON(R8)
‑
组成的组中的结构替换)，R6、R7及R8彼此独立地表示氢原子或C1‑6烷基，R1R2R3Si基中的碳原子的总数为18至80，R1R2R3SiCH2CH2基与Y中的氨基酸或肽残基的C末端键合。3.如权利要求1所述的肽的制造方法，其中，R1、R2及R3中的至少一者为可具有取代基的脂肪族烃基，该脂肪族烃基中的1个亚甲基可以被
‑
O
‑
替换，该脂肪族烃基中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子。4.如权利要求2所述的肽的制造方法，其中，R1、R2及R3中的至少一者为可具有取代基的
脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1个亚甲基可以被
‑
O
‑
替换，该脂肪族烃基中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子)。5.如权利要求3或4所述的肽的制造方法，其中，可具有取代基的脂肪族烃基(该脂肪族烃基中的1个亚甲基可以被
‑
O
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替换，该脂肪族烃基中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子)中的脂肪族烃基为C
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40
烷基。6.如权利要求1至5中任一项所述的肽的制造方法，其中，R1及R2各自独立地为C1‑6烷基。7.如权利要求1或3所述的肽的制造方法，其中，R1及R2各自独立地为可具有取代基的苯基。8.如权利要求7所述的肽的制造方法，其中，R1及R2为苯基。9.如权利要求1所述的肽的制造方法，其中，R1、R2及R3中的至少一者为芳香族烃基(该芳香族烃基被C
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‑
40
烷氧基取代)。10.如权利要求9所述的肽的制造方法，其中，R1及R2各自独立地为C1‑6烷基。11.如权利要求9所述的肽的制造方法，其中，R1及R2各自独立地为可具有取代基的苯基。12.如权利要求11所述的肽的制造方法，其中，R1及R2为苯基。13.如权利要求1至8中任一项所述的肽的制造方法，其中，R3为下述式(II)：[化学式3]式中，R4表示C
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20
烷基。14.如权利要求9至12中任一项所述的肽的制造方法，其中，R3为下述式(II
’
)：[化学式4]式(II
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)中，R4表示C
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20
烷基。15.如权利要求13或14所述的肽的制造方法，其中，R4中的碳原子内，3个以上为叔碳原子或季碳原子。16.如权利要求15所述的肽的制造方法，其中，R1R2R3Si基为下述式(III)：[化学式5]
17.如权利要求15所述的肽的制造方法，其中，R1R2...

【专利技术属性】
技术研发人员：长屋昭裕，半田道玄，三森雄二，
申请(专利权)人：日产化学株式会社，
类型：发明
国别省市：