拮抗LPA1受体的脲化合物制造技术

本发明专利技术提供具有拮抗LPA1受体的作用的下述式［I］所示的化合物或其制药学上可接受的盐。盐。盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】拮抗LPA1受体的脲化合物


[0001]本专利技术涉及含有LPA1受体拮抗物质作为有效成分的药物。更详细而言，涉及含有LPA1受体拮抗物质即脲化合物作为有效成分的药物。

技术介绍

[0002]溶血磷脂酸（Lysophosphatidic acid；本说明书中有时也记载为“LPA”）是、甘油骨架的1位或2位上键合有脂肪酸、3位上键合有磷酸基团的生理活性磷脂，包括1
‑
酰基LPA、1
‑
烷基LPA、2―酰基LPA等。此外，还存在许多LPA亚型，其因键合的脂肪酸的种类而显示多样性，且因脂肪酸的碳链长度和不饱和度而显示各种化学、生理学性质。
[0003]已知LPA在生物体内由各种生产酶产生，通过与细胞表面的G蛋白共轭型受体结合而向细胞内传递信号，显示出各种生理作用。作为LPA受体，已知有LPA1受体至LPA6受体这6种亚型。LPA1受体、LPA2受体和LPA3受体这3种受体属于EDG（Endotherial Diferrntiation Gene，内皮分化基因）家族，分别被称为EDG2、EDG4和EDG7。LPA4受体至LPA6受体为非EDG家族，与前述EDG家族的同源性低。LPA受体亚型在生物体内到处分布，但因亚型而局部存在不同，认为各亚型对各组织的生理功能有贡献。
[0004]LPA显示参与各种纤维化疾病，作为受体特别暗示了EDG受体家族的参与。关于肺纤维化，据报道LPA浓度在特发性肺纤维症患者、博来霉素诱发肺纤维症模型小鼠的肺泡清洗液中上升，并且据报道在相同模型小鼠中，Lpar1缺陷小鼠、给予了LPA1受体拮抗剂的小鼠中的纤维化的进展受到显著抑制（参照非专利文献1）。相同地，据报道血清中LPA浓度在全身性硬皮病患者中也上升，LPA1受体拮抗剂和LPA1/3受体拮抗剂在博来霉素诱发皮肤纤维化模型小鼠中显示纤维化抑制作用（非专利文献2～4参照）。对于肾纤维化而言，据报道LPA的产生在单侧尿管结扎模型小鼠中亢进，纤维化形成在Lpar1缺陷小鼠和LPA1受体拮抗剂的条件下受到抑制（参照非专利文献4、5）。此外，在肝纤维化关联中，据报道慢性C型肝炎患者中血中LPA浓度上升，存在其程度与纤维症的组织学阶段相关的报道（参照非专利文献6）。此外，作为LPA生产酶的自分泌运动因子在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的血中的表达亢进，在各种小鼠肝损害模型中表明自分泌运动因子阻害剂显示抑制效果（参照非专利文献7、8）。另外，LPA在动脉粥样硬化斑块内以高浓度聚集，结果显示炎症亢进和凋亡诱导作用，但据报道通过LPA1/3受体拮抗剂的给予，改善了模型小鼠的病变，暗示了LPA也参与循环器官疾病（参照非专利文献9）。
[0005]此外，已知LPA会诱发癌细胞的迁移、增殖，在各种癌患者的组织中确认到LPA浓度和LPA1受体的表达亢进（参照非专利文献10～12）。
[0006]此外，据报道LPA会使膀胱平滑肌细胞收缩、促进前列腺细胞的增殖、以及与体内尿道内压控制相关，暗示了参与下尿路疾病（参照专利文献1、非专利文献13、14）。
[0007]此外，据报道LPA会使膀胱平滑肌细胞收缩、促进前列腺细胞的增殖、以及与体内尿道内压控制相关，暗示了参与下尿路疾病（参照专利文献1、非专利文献13、14）。
[0008]另外，LPA和LPA受体在神经系统中表达，LPA显示经由LPA1受体而诱导神经性疼痛
表达。据报道Lpar1敲除小鼠在小鼠神经结扎疼痛模型中不显示疼痛症状（参照非专利文献15）。
[0009]作为拮抗LPA1受体的物质，虽然报道了具有环的烷酸化合物（专利文献2～4）、具有三唑环的环己基羧酸化合物（专利文献5）、具有酰胺结构的羧酸化合物（专利文献6～7）等，但没有公开本专利技术的脲化合物。
[0010]现有技术文献专利文献专利文献1：WO02/062389专利文献2：WO03/099765专利文献3：WO2004/031118专利文献4：WO2005/058790专利文献5：WO2017/223016专利文献6：WO2015/025164专利文献7：WO2017/177004非专利文献非专利文献1：Nat Med. 2008 Jan;14(1):45
‑
54.非专利文献2：Int J Med Sci. 2009 Jun 5;6(4):168
‑
76.非专利文献3：Exp Dermatol. 2015 Sep;24(9):698
‑
702.非专利文献4：Pharmacol Exp Ther. 2011 Mar;336(3):693
‑
700.非专利文献5：J Am Soc Nephrol. 2007 Dec;18(12):3110
‑
8.非专利文献6：J Clin Gastroenterol. 2007 Jul;41(6):616
‑
23.非专利文献7：Obesity (Silver Spring). 2015 May ; 23(5): 965
‑
972.非专利文献8：J Pharmacol Exp Ther. 2017 Jan;360(1):1
‑
13.非专利文献9：Sci Rep. 2016 Nov 24;6:37585.非专利文献10：JAMA. 1998 Aug 26;280(8):719
‑
23.非专利文献11：Endocrinology. 2006 Oct;147(10):4883
‑
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‑
8.非专利文献13：J Urol. 1999 Nov;162(5):1779
‑
84.非专利文献14：J Urol. 2000 Mar;163(3):1027
‑
32.非专利文献15：Nat Med. 2004 Jul;10(7):712
‑
8。

技术实现思路

[0011]专利技术要解决的技术问题本专利技术的目的是提供拮抗LPA1受体的新型化合物。
[0012]用于解决课题的手段为了达成上述课题，本专利技术人等反复进行深入研究，结果发现下述式［I］所示的化合物（以下，有时也记载为化合物［I］）具有拮抗LPA1受体的作用。
[0013]以下，详细说明本专利技术。
[0014]即，本专利技术的实施方式如下所述。
[0015]（1）本专利技术的一个实施方式是提供：下述式［I］所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，[化1]上述式［I］中，X表示羧基、C1‑4烷氧基羰基、氨基甲酰基、四唑基或选自下述式组［II］中的基团[化2]；W表示直链状的C1‑3烷烃二基或选自下述式组［III］中的结构[化3]；其中，该直链状的C1‑3烷烃二基可以被选自C1‑6烷基（该C1‑6烷基可以被选自羟基和羧基中的1个基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】烷基取代；R
A12
、R
A22
和R
A32
独立地表示氢原子、卤素原子或甲基，此外，R
A11
和R
A12
、R
A21
和R
A22
、以及R
A31
和R
A32
各自可以一起形成氧代，进一步，R
A11
和R
A12
、R
A21
和R
A22
、以及R
A31
和R
A32
各自可以与相邻的环中的碳原子一起形成C3‑6环烷烃；R1表示氢原子或甲基；R2表示C6‑
10
烷基、C6‑
10
烯基、C6‑
10
炔基、或下述式［IV
‑
1］或［IV
‑
2］所示的基团[化4]；其中，环B1表示C3‑8环烷基、含氮原子的4～8元饱和的杂环基、苯基或含氮原子的5～6元杂芳基，R
B11
和R
B12
独立地表示氢原子、卤素原子、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基，L1表示C3‑8烷烃二基（该C3‑8烷烃二基可以被1～5个氟原子取代）、式［V
‑
6］：
‑
CH2CH2CH＝C（CH3）
‑
所示的结构、或下述式［V
‑
1］所示的结构[化5]；其中，n11表示0～3的整数，n12表示0～5的整数，n13表示0～3的整数，此外，作为C3‑8烷烃二基中的碳原子之一的距离R2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式
‑
O
‑
、式
‑
S
‑
或式
‑
N（R
L11
）
‑
所替换，进一步，作为C3‑8烷烃二基中的连续的2个碳原子的距离R2所键合的氮原子1个原子以上的该原子可以被式
‑
C（＝O）N（R
L12
）
‑
所替换，R
L11
表示氢原子或C1‑3烷基，R
L12
表示氢原子或C1‑3烷基，环B2表示部分饱和的9～10元稠环的芳基、或含氮原子的9～10元稠环的杂芳基，R
B21
和R
B22
独立地表示氢原子、卤素原子、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基，L2表示C1‑2烷烃二基（该C1‑2烷烃二基可以被1～4个氟原子取代）、C3‑6烷烃二基（该C3‑6烷
烃二基可以被1～5个氟原子取代）、或下述式［V
‑
2］所示的结构[化6]；其中，n21表示0～3的整数，n22表示0～5的整数，n23表示0～3的整数，此外，作为C3‑6烷烃二基中的碳原子之一的距离R2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式
‑
O
‑
、式
‑
S
‑
或式
‑
N（R
L21
）
‑
所替换，进一步，作为C3‑6烷烃二基中的连续的2个碳原子的距离R2所键合的氮原子1个原子以上的该原子可以被式
‑
C（＝O）N（R
L22
）
‑
所替换，R
L21
表示氢原子或C1‑3烷基，R
L22
表示氢原子或C1‑3烷基；R3表示氢原子或C1‑3烷基（该C1‑3烷基可以被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代）；R4表示下述式［VI］所示的基团[化7]；其中，环C表示苯基、含氮原子的6元杂芳基或9～10元稠环的杂芳基，该苯基可以被选自卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6烷基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤素原子、C1‑6烷基（该C1‑6烷基可以被选自羟基和C1‑6烷氧基中的1个基团取代）、卤代C1‑6烷基（该卤代C1‑6烷基可以被1个羟基取代）、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基（该C3‑8环烷基可以被1个羟基取代）、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑8环烷氧基、C1‑6烷基硫烷基、C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、单C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基羰基、卤代C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基羰基、单C1‑6烷基氨基羰基和二C1‑6烷基氨基羰基中的相同或不同的1～4个基团取代，该含氮原子的6元杂芳基可以被1个C1‑6烷氧基取代，进一步，可以被选自氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和氧代中的相同或不同的1～2个基团取代，该9～10元稠环的杂芳基可以被选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和氧代中的相同或不同的1～4个基团取代；此外，R3和R4可以与它们相邻的碳原子一起形成部分饱和的9～10元稠环的烃芳香环或部分
饱和的含氧原子的9～10元稠环的杂芳香环，其中，该部分饱和的9～10元稠环的烃芳香环可以被1～2个卤素原子取代，该部分饱和的含氧原子的9～10元稠环的杂芳香环可以被1～2个卤素原子取代。2.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，其中，在关于W的式组［III］中，R
A11
、R
A21
和R
A31
独立地表示氢原子、羟基、羧基、卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或含氮原子的4～6元饱和的杂环基，该含氮原子的4～6元饱和的杂环基可以被1个C1‑3烷基取代；R
A12
、R
A22
和R
A32
独立地表示氢原子、卤素原子或甲基，此外，R
A11
和R
A12
、R
A21
和R
A22
、以及R
A31
和R
A32
各自可以一起形成氧代，进一步，R
A11
和R
A12
、R
A21
和R
A22
、以及R
A31
和R
A32
各自可以与相邻的环中的碳原子一起形成C3‑6环烷烃，在关于R2的式［IV
‑
1］中，L1表示C3‑8烷烃二基（该C3‑8烷烃二基可以被1～5个氟原子取代）、或式［V
‑
1］所示的结构，其中，作为C3‑8烷烃二基中的碳原子之一的距离R2所键合的氮原子2个原子以上的该原子可以被式
‑
O
‑
、式
‑
S
‑
或式
‑
N（R
L11
）
‑
所替换，进一步，作为C3‑8烷烃二基中的连续的2个碳原子的距离R2所键合的氮原子1个原子以上的该原子可以被式
‑
C（＝O）N（R
L12
）
‑
所替换，R
L11
表示氢原子或C1‑3烷基，R
L12
表示氢原子或C1‑3烷基。3.权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，其中，前述式［I］中，W为直链状的C1‑3烷烃二基或选自下述式组［III］中的结构[化8]，其中，该直链状的C1‑3烷烃二基可以被选自C1‑6烷基（该C1‑6烷基可以被选自羟基和羧基中的1
个基团取代）、卤代C1‑6烷基、C3‑8环烷基、苯基C1‑3烷基和吡啶基C1‑3烷基中的1个基团取代，而且，该直链状的C1‑3烷烃二基被1个甲基取代时，还可以进一步被1个甲基取代，环A1为C3‑8环烷烃、二氢茚、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻喃、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶，环A2为C3‑8环烷烃或四氢吡喃，环A3为C3‑8环烷烃、二氢茚或四氢吡喃，其中，该四氢噻喃中的硫原子可以被1～2个氧代取代，此外，该氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶中的各氮原子可以被1个C1‑4烷基羰基取代，而且，R
A11
为氢原子、羟基、羧基、卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基羰基或含氮原子的4～6元饱和的杂环基，该含氮原子的4～6元饱和的杂环基可以被1个C1‑3烷基取代，R
A12
表示氢原子、卤素原子或甲基，此外，R
A11
和R
A12
各自可以一起形成氧代，R
A21
和R
A22
均为氢原子，R
A31
和R
A32
均为氢原子，进一步，R
A11
和R
A12
各自可以与相邻的环中的碳原子一起形成C3‑6环烷烃；R2为C6‑
10
烷基、或下述式［IV
‑
1］或［IV
‑
2］所示的基团[化9]，其中，环B1为C3‑8环烷基、哌啶基、苯基、吡唑基或吡啶基，R
B11
和R
B12
独立地为氢原子、卤素原子、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基，L1为下述式［V
‑
3］～［V
‑
12］、［V
‑
14］～［V
‑
19］所示的结构中的任一者，[化10]
其中，n4表示3～5的整数，n12
’
表示0～3的整数，n12”表示0～3的整数，此外，环B2为二氢茚基、吲哚基或异吲哚基，R
B21
和R
B22
相同地为氢原子，L2为下述式［V
‑
20］所示的结构[化11]，其中，n5表示1～2的整数；R4为下述式［VI］所示的基团[化12]
，其中，环C为苯基、吡啶基、嘧啶基、二氢吡啶基、二氢苯并呋喃基、苯并二噁烷基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡唑并吡啶基、二氢吲哚基或二氢喹唑啉基，该苯基可以被选自卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6烷基羰基中的1个基团取代，进一步，可以被选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤素原子、C1‑6烷基（该C1‑6烷基可以被选自羟基和C1‑6烷氧基中的1个基团取代）、卤代C1‑6烷基（该卤代C1‑6烷基可以被1个羟基取代）、C2‑6烯基、C3‑8环烷基（该C3‑8环烷基可以被1个羟基取代）、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑8环烷氧基、C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、单C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基羰基、卤代C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基羰基、和单C1‑6烷基氨基羰基中的相同或不同的1～4个基团取代，该吡啶基可以被1个C1‑6烷氧基取代，进一步，可以被选自氰基和C1‑6烷氧基中的1个基团取代，该嘧啶基可以被1个C1‑6烷氧基取代，进一步，可以被1个C1‑6烷氧基取代，该二氢吡啶基可以被1个C1‑6烷氧基取代，进一步，可以被选自C1‑6烷基和氧代中的相同或不同的1～2个基团取代，该二氢苯并呋喃基和苯并二噁烷基可以被1个C1‑6烷氧基取代，该吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡唑并吡啶基和二氢吲哚基可以被选自C1‑6烷基和C1‑6烷氧基中的相同或不同的1～2个基团取代，该二氢喹唑啉基可以被选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和氧代中的相同或不同的1～4个基团取代；此外，R3和R4与它们相邻的碳原子一起形成的稠环是二氢茚或二氢苯并呋喃，该二氢茚和二氢苯并呋喃可以被1～2个卤素取代。4.权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，其中，前述式［I］中，X为羧基、C1‑4烷氧基羰基或四唑基；R1为氢原子；R2为前述式［IV
‑
1］或［IV
‑
2］所示的基团[化13]。
5.权利要求1、2或4所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，其中，前述式［I］中，W为甲烷二基或下述式［III
‑
1］所示的结构[化14]，其中，该甲烷二基可以被选自C1‑6烷基（该C1‑6烷基可以被选自羟基和羧基中的1个基团取代）、卤代C1‑6烷基、C3‑8环烷基、苯基C1‑3烷基和吡啶基C1‑3烷基中的1个基团取代，而且，该甲烷二基被1个甲基取代时，还可以进一步被1个甲基取代，此外，该式［III
‑
1］所示的结构中，环A1为C3‑8环烷烃、部分饱和的9～10元稠环的烃芳香环、含氧原子的4～8元饱和的杂环、含硫原子的4～8元饱和的杂环或含氮原子的4～8元饱和的杂环，其中，该含硫原子的4～8元饱和的杂环中的硫原子可以被1～2个氧代取代，此外，该含氮原子的4～8元饱和的杂环中的氮原子可以被选自C1‑4烷基羰基和C1‑4烷氧基羰基中的1个基团取代，而且，R
A11
为氢原子、羟基、羧基、卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或含氮原子的4～6元饱和的杂环基，该含氮原子的4～6元饱和的杂环基可以被1个C1‑3烷基取代，R
A12
为氢原子、卤素原子或甲基，此外，R
A11
和R
A12
各自可以一起形成氧代，进一步，R
A11
和R
A12
各自可以与相邻的环中的碳原子一起形成C3‑6环烷烃。6.权利要求1、2、4或5中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，其中，前述式［I］中，R4为下述式［VI］所示的基团[化15]，其中，环C为苯基，该苯基可以被选自卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6烷基羰基中的1个基团取代，进
一步，可以被选自羟基、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤素原子、C1‑6烷基（该C1‑6烷基可以被选自羟基和C1‑6烷氧基中的1个基团取代）、卤代C1‑6烷基（该卤代C1‑6烷基可以被1个羟基取代）、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基（该C3‑8环烷基可以被1个羟基取代）、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑8环烷氧基、C1‑6烷基硫烷基、C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、单C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基羰基、卤代C1‑6烷基羰基、C1‑6烷氧基羰基、单C1‑6烷基氨基羰基和二C1‑6烷基氨基羰基中的相同或不同的1～4个基团取代。7.权利要求1、2、4～6中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的水合物，其中，前述式［I］中，R2为下述式［IV
‑
1］或［IV
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：黑田翔一，小林优贵，畑中佳那子，伊藤勇次，宇根内史，上原祐子，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：