用于靶向递送治疗剂的多价配体簇制造技术

描述了靶向配体簇及其制备方法。靶向配体簇可包含与没食子酸的酚羟基连接的第一接头，以及与每个第一接头连接的一个或更多个靶向配体。靶向配体簇还可包含与没食子酸的羧酸连接的第二接头，以及与第二接头连接的保护基团、亚磷酰胺或寡核苷酸中的至少一种。亚磷酰胺或寡核苷酸中的至少一种。亚磷酰胺或寡核苷酸中的至少一种。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于靶向递送治疗剂的多价配体簇
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求2019年3月21日提交的美国临时申请序列号62/821,628和2019年12月23日提交的美国临时申请序列号62/952,607的权益，其各自的公开内容通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术部分地涉及组合物以及其用于治疗性分子递送的方法。

技术介绍

[0004]寡核苷酸是一类具有高分子量和聚阴离子性质的化合物。其通常具有极低的细胞膜通透性。因此，靶配体通常与寡核苷酸化合物缀合以增强体内递送组织特异性和细胞摄取。在一些情况下，多价配体簇在增强向靶组织的递送方面相对于单配体具有优势。例如，与个体GalNAc配体相比，多价N
‑
乙酰半乳糖胺(GalNAc)配体簇对脱唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor，ASGPR)的结合亲和力显著更高，并且因此将治疗性寡核苷酸递送到肝中的效率更高。ASGPR在肝细胞中显著表达，并且可通过受体内吞作用介导有效摄取。N
‑
乙酰半乳糖胺配体和配体簇可有助于将寡核苷酸药物递送到肝细胞中。

技术实现思路

[0005]根据本专利技术的一个方面，提供了化合物，其包含式2的靶向配体簇
[0006][0007]其中接头A是独立选择的并且包含至少一个间隔区，接头A的一端与GalNAc靶向配体连接，并且另一端通过醚键与没食子酸的酚羟基连接；其中接头B是独立选择的并且包含至少一个间隔区，接头B的一端与亚磷酰胺或寡核苷酸的磷原子连接，并且另一端通过酰胺键与没食子酸的羧酸连接；其中R
a
包含C1至C6烷基、C3至C6环烷基、异丙基，或者R
a
通过氮原子与R
b
连接以形成环；其中R
b
包含C1至C6烷基、C3至C6环烷基、异丙基，或者R
b
通过氮原子与R
a
连接以形成环；并且其中R
c
包含亚磷酸酯和磷酸酯保护基团，或2
‑
氰乙基。在一些实施方
案中，独立选择的接头A包含聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基中的至少一种。在一些实施方案中，独立选择的接头A包含一种或更多种杂原子、脂肪族杂环、杂芳基、氨基酸、核苷酸和糖。在某些实施方案中，独立选择的接头B包含PEG、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基中的至少一种。在一些实施方案中，独立选择的接头B包含一种或更多种杂原子、脂肪族杂环、杂芳基、氨基酸、核苷酸和糖。在一些实施方案中，所述磷酸酯保护基团包含甲基、烯丙基、2
‑
氰乙基、4
‑
氰基
‑2‑
丁烯基、2
‑
氰基
‑
1,1
‑
二甲基乙基、2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙基、2
‑
(S
‑
乙酰硫基)乙基、2
‑
(S
‑
新戊酰硫基)乙基、2
‑
(4
‑
硝基苯基)乙基、2,2,2
‑
三氯乙基、2,2,2
‑
三氯
‑
1,1
‑
二甲基乙基、1,1,1,3,3,3
‑
六氟
‑2‑
丙基、芴基
‑9‑
甲基、2
‑
氯苯基、4
‑
氯苯基和2,4
‑
二氯苯基中的至少一种。在一些实施方案中，独立选择的接头A包含以下中的一种或更多种：
[0008][0009]其中m是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且n是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在某些实施方案中，独立选择的接头B包含以下中的一种或更多种：
[0010][0011]其中n是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；其中R1包含H、甲基(Me)、乙基(Et)、环丙基，或者R1通过碳原子与R2连接以形成3至6元环；并且其中R2包含H、Me、Et、环丙基，或者R2通过碳原子与R1连接以形成3至6元环。在一些实施方案中，独立选择的接头B包含以下中的一种或更多种：
[0012][0013]其中m是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且n是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在某些实施方案中，所述靶向配体簇包含配体A至I中的一种。在一些实施方案中，所述靶向配体簇包含配体J至WW中的一种。在一些实施方案中，所述靶向配体簇包含没食子酸，并且至少一个独立选择的接头A包含与所述没食子酸的羟基的氧直接结合的聚乙二醇(PEG)。在某些实施方案中，所述靶向配体簇还包含与所述靶向配体簇连接的寡核苷酸，从而形成靶向配体簇/核酸复合体。在一些实施方案中，所述靶向配体簇/核酸复合体是MITO
‑
A、MITO
‑
B、MITO
‑
C、MITO
‑
D、MITO
‑
E、MITO
‑
F、MITO
‑
G、MITO
‑
H或MITO
‑
I。
[0014]根据本专利技术的另一个方面，提供了组合物，其包含上述化合物的任何实施方案。在一些实施方案中，所述组合物还包含可药用载体。
[0015]根据本专利技术的另一个方面，提供了组合物，其包含上述靶向配体簇的任何实施方案。在某些实施方案中，所述组合物还包含可药用载体。
[0016]根据本专利技术的另一个方面，提供了化合物，其包含式3的结构：
[0017][0018]其中X是氧(O)和硫(S)中的至少一种；其中Y是O、S和NH中的至少一种；其中接头A是独立选择的并且包含至少一个间隔区，接头A的一端与GalNAc靶向配体连接，并且另一端通过醚键与没食子酸的酚羟基连接；其中接头B是独立选择的并且包含至少一个间隔区，接头B的一端与亚磷酰胺或寡核苷酸的磷原子连接，并且另一端通过酰胺键与没食子酸的羧酸连接。在一些实施方案中，所述寡核苷酸包含小干扰RNA(siRNA)、单链siRNA、微RNA(miRNA)、反义寡核苷酸、信使RNA(mRNA)、核酶、质粒、免疫刺激核酸、antagomir和适配体中的至少一种。在某些实施方案中，独立选择的接头A包含PEG、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基中的至少一种。在一些实施方案中，独立选择的接头A包含一种或更多种杂原子、脂肪族杂环、杂芳基、氨基酸、核苷酸和糖。在一些实施方案中，独立选择的接头B包含PEG、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物，其包含式2的靶向配体簇其中接头A是独立选择的并且包含至少一个间隔区，接头A的一端与GalNAc靶向配体连接，并且另一端通过醚键与没食子酸的酚羟基连接；其中接头B是独立选择的并且包含至少一个间隔区，接头B的一端与亚磷酰胺或寡核苷酸的磷原子连接，并且另一端通过酰胺键与没食子酸的羧酸连接；其中R
a
包含C1至C6烷基、C3至C6环烷基、异丙基，或者R
a
通过氮原子与R
b
连接以形成环；其中R
b
包含C1至C6烷基、C3至C6环烷基、异丙基，或者R
b
通过氮原子与R
a
连接以形成环；并且其中R
c
包含亚磷酸酯和磷酸酯保护基团，或2
‑
氰乙基。2.权利要求1所述的化合物，其中独立选择的接头A包含聚乙二醇(PEG)、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基中的至少一种。3.权利要求1所述的化合物，其中独立选择的接头A包含一种或更多种杂原子、脂肪族杂环、杂芳基、氨基酸、核苷酸和糖。4.权利要求1所述的化合物，其中独立选择的接头B包含PEG、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基中的至少一种。5.权利要求1所述的化合物，其中独立选择的接头B包含一种或更多种杂原子、脂肪族杂环、杂芳基、氨基酸、核苷酸和糖。6.权利要求1所述的化合物，其中所述磷酸酯保护基团包含甲基、烯丙基、2
‑
氰乙基、4
‑
氰基
‑2‑
丁烯基、2
‑
氰基
‑
1,1
‑
二甲基乙基、2
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(三甲基甲硅烷基)乙基、2
‑
(S
‑
乙酰硫基)乙基、2
‑
(S
‑
新戊酰硫基)乙基、2
‑
(4
‑
硝基苯基)乙基、2,2,2
‑
三氯乙基、2,2,2
‑
三氯
‑
1,1
‑
二甲基乙基、1,1,1,3,3,3
‑
六氟
‑2‑
丙基、芴基
‑9‑
甲基、2
‑
氯苯基、4
‑
氯苯基和2,4
‑
二氯苯基中的至少一种。7.权利要求1所述的化合物，其中独立选择的接头A包含以下中的一种或更多种：
其中m是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且n是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。8.权利要求1所述的化合物，其中独立选择的接头B包含以下中的一种或更多种：其中n是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；其中R1包含H、甲基(Me)、乙基(Et)、环丙基，或者R1通过碳原子与R2连接以形成3至6元环；并且其中R2包含H、Me、Et、环丙基，或者R2通过碳原子与R1连接以形成3至6元环。9.权利要求1所述的化合物，其中独立选择的接头B包含以下中的一种或更多种：
其中m是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且n是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。10.权利要求1所述的化合物，其中所述靶向配体簇包含配体A至I中的一种。11.权利要求1所述的化合物，其中所述靶向配体簇包含配体J至WW中的一种。12.权利要求1所述的化合物，其中所述靶向配体簇包含没食子酸，并且至少一个独立选择的接头A包含与所述没食子酸的羟基的氧直接结合的聚乙二醇(PEG)。13.权利要求1所述的化合物，其中所述靶向配体簇还包含与所述靶向配体簇连接的寡核苷酸，从而形成靶向配体簇/核酸复合体。14.权利要求13所述的化合物，其中所述靶向配体簇/核酸复合体是MITO
‑
A、MITO
‑
B、MITO
‑
C、MITO
‑
D、MITO
‑
E、MITO
‑
F、MITO
‑
G、MITO
‑
H或MITO
‑
I。15.组合物，其包含权利要求1至14中任一项所述的化合物，任选地还包含可药用载体。16.化合物，其包含式3的结构
其中X是氧(O)和硫(S)中的至少一种；其中Y是O、S和NH中的至少一种；其中接头A是独立选择的并且包含至少一个间隔区，接头A的一端与GalNAc靶向配体连接，并且另一端通过醚键与没食子酸的酚羟基连接；其中接头B是独立选择的并且包含至少一个间隔区，接头B的一端与亚磷酰胺或寡核苷酸的磷原子连接，并且另一端通过酰胺键与没食子酸的羧酸连接。17.权利要求16所述的化合物，其中所述寡核苷酸包含小干扰RNA(siRNA)、单链siRNA、微RNA(miRNA)、反义寡核苷酸、信使RNA(mRNA)、核酶、质粒、免疫刺激核酸、antagomir和适配体中的至少一种。18.权利要求16所述的化合物，其中独立选择的接头A包含PEG、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基中的至少一种。19.权利要求16所述的化合物，其中独立选择的接头A包含一种或更多种杂原子、脂肪族杂环、杂芳基、氨基酸、核苷酸和糖。20.权利要求16所述的化合物，其中独立选择的接头B包含PEG、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基中的至少一种。21.权利要求16所述的化合物，其中独立选择的接头B包含一种或更多种杂原子、脂肪族杂环、杂芳基、氨基酸、核苷酸和糖。22.权利要求16所述的化合物，其中独立选择的接头A包含以下中的一种或更多种：
其中m是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且n是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。23.权利要求16所述的化合物，其中独立选择的接头B包含以下中的一种或更多种：其中n是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；其中R1包含H、Me、Et、环丙基，或者R1通过碳原子与R2连接以形成3至6元环；并且其中R2包含H、Me、Et、环丙基，或者R2通过碳原子与R1连接以形成3至6元环。24.权利要求16所述的化合物，其中独立选择的接头B包含以下中的一种或更多种：
其中m是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且n是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。25.权利要求16所述的化合物，其中所述靶向配体簇包含配体A至I中的一种。26.权利要求16所述的化合物，其中所述靶向配体簇包含配体J至WW中的一种。27.权利要求16所述的化合物，其中所述靶向配体簇包含没食子酸，并且至少一个独立选择的接头A包含与所述没食子酸的羟基的氧直接结合的聚乙二醇(PEG)。28.权利要求16所述的化合物，其中所述化合物是MITO
‑
A、MITO
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B、MITO
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C、MITO
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D、MITO
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E、MITO
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F、MITO
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G、MITO
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H或MITO
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I。29.组合物，其包含权利要求16至28中任一项所述的化合物，任选地还包含可药用载体。30.化合物，其包含式1的靶向配体簇其中TL是一种或更多种靶向配体，其包括但不限于：N
‑
乙酰半乳糖胺、半乳糖、半乳糖胺、N
‑
甲酰
‑
半乳糖胺、N
‑
丙酰半乳糖胺、N
‑
正丁酰半乳糖胺和N
‑
异丁酰半乳糖胺；
其中一个或更多个TL可与同一靶向配体簇中的一个或更多个其他TL不同；其中接头A是独立选择的并且包含一个或更多个双功能间隔区，接头A的一端与靶向配体连接，并且另一端通过醚键与没食子酸的酚羟基连接；其中接头B是独立选择的并且包含双功能间隔区，接头B的一端与亚磷酰胺或寡核苷酸连接，并且另一端通过酰胺键与没食子酸的羧酸连接；并且其中W是H、保护基团、亚磷酰胺或寡核苷酸。31.权利要求30所述的化合物，其中所述靶向配体簇包含配体A至I中的一种。32.权利要求30所述的化合物，其中所述靶向配体簇包含配体J至WW中的一种。33.权利要求30所述的化合物，其中所述靶向配体簇包含没食子酸；并且至少一个独立选择的接头A包含与所述没食子酸的羟基的氧直接结合的聚乙二醇(PEG)。34.权利要求30所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：鹏程，
申请(专利权)人：有丝分裂疗法有限责任公司，
类型：发明
国别省市：