密封蛋白-6双特异性抗体制造技术

本公开提供了结合至密封蛋白

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】密封蛋白
‑
6双特异性抗体
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年3月20日提交的美国临时申请第62/821,399号的权益，所述申请的全部内容以引用的方式整体并入本文。
[0003]以引用的方式并入电子提交的材料
[0004]以引用的方式整体并入本文的是与此同时提交并且如下标识的电脑可读核苷酸/氨基酸序列表：2019年3月20日创建的名为"54086P2_Seqlisting.txt"的344,064ASCII(文本)文件。

技术介绍

[0005]抗体构成了强大的治疗剂，其特征在于副作用有限，因为它们能够特异性地靶向细胞、细菌、病毒或毒素上的不同抗原。在1986年，第一种治疗性单克隆抗体Orthoclone OKT3被引入市场。从那时起，此类生物制药产品显著增长。在2014年底，美国或欧洲批准了47种单克隆抗体产品用于治疗多种疾病，包括癌症和炎症性疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病和感染性疾病。
[0006]目前，美国食品和药品管理局批准了十多种单克隆抗体来治疗癌症。这些剂之中有阿仑单抗其被指出用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；和曲妥珠单抗其用于治疗乳腺癌。将一些抗体用化学治疗药物标记，包括例如本妥昔单抗安适利(brentuximab vedotin)和Ado
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曲妥珠单抗恩美坦新(Ado
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trastuzumab emtansine)其他抗体产品，如博纳吐单抗(blinatumomab)(Blincyto)被设计来识别并结合至两种不同的抗原。尽管此类抗体产品的商业可获得性，但目前的癌症发病率和癌症死亡率仍然高。据报告，每年每100,000名男性和女性的癌症发病率超过450人，并且每年每100,000名男性和女性的癌症死亡率刚超过170人。

技术实现思路

[0007]本文提供了结合至密封蛋白
‑
6(CLDN6)的抗原结合蛋白及其双特异性型式。在各个方面，本公开的抗原结合蛋白结合至人CLDN6并且任选地结合至小鼠CLDN6。在各个方面，所述抗原结合蛋白结合至CLDN6的细胞外结构域(ECD)。在各种情况下，所述抗原结合蛋白结合至CLDN6的ECD的细胞外环2(EL2)。在各个方面，所述抗原结合蛋白结合至EL2，并且不结合至CLDN6的ECD的细胞外环1(EL1)。在各种情况下，所述抗原结合蛋白结合至人密封蛋白家族的另外成员，包括例如密封蛋白
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3(CLDN3)、密封蛋白
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4(CLDN4)和密封蛋白
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9(CLDN9)。在各种情况下，所述抗原结合蛋白结合至CLDN6以及CLDN4和CLDN9中的至少一者。在各种情况下，所述抗原结合蛋白结合至CLDN6，并且不结合至密封蛋白家族的任何其他成员。在各个方面，所述抗原结合蛋白结合至由人卵巢癌细胞(例如OVCA429细胞)内源性表达的CLDN6，并且在FACS亲和力测定中表现出对OVCA429细胞的小于约1200nM的IC50。在各种情况下，本公开的抗原结合蛋白在没有任何其他部分附接至所述抗原结合蛋白的情况下抑
制受试者(例如人)中的肿瘤生长。
[0008]本文进一步提供了与异源部分缀合(例如，与任何化学治疗剂、药物或毒性部分缀合)的抗原结合蛋白抑制受试者(例如人)中的肿瘤生长。在各种情况下，所述缀合的抗原结合蛋白是单克隆抗体。在各种情况下，所述抗体与改变微管动力学的剂(例如MMAE)缀合。在各种情况下，缀合物包含可裂解的接头，例如，MC
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VC
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PAB。在各个方面，所述缀合物是同质缀合物或异质缀合物。在各个方面，所述异源部分在所述抗原结合蛋白的特定位点处缀合。在各种情况下，所述缀合的抗原结合蛋白是双特异性抗原结合蛋白。
[0009]在各个方面，所述双特异性抗原结合蛋白结合至由人癌细胞表达的CLDN6。在各个方面，所述抗原结合蛋白抑制人CLDN6与参考抗CLDN6抗体之间的结合相互作用。不受特定理论的束缚，本文提供的抗原结合蛋白的抑制作用允许此类实体可用于减少肿瘤生长和治疗患有肿瘤或癌症的受试者的方法中。如本文进一步讨论的，在各个方面，所述抗原结合蛋白是抗体、其抗原结合抗体片段或抗体蛋白产物。
[0010]本公开还提供了包含一组特定氨基酸序列的至少3、4、5个或所有氨基酸序列的双特异性抗原结合蛋白。在各个方面，所述抗原结合蛋白包含本文公开的CLDN6抗体的至少3、4、5或6个互补决定区(CDR)氨基酸序列。
[0011]本文进一步提供了相关的多肽、核酸、载体、宿主细胞和缀合物。此外还考虑了包含此类实体的药盒和药物组合物。
[0012]还提供了制备双特异性抗原结合蛋白的方法。在各种实施方案中，所述方法包括培养包含编码如本文所述的双特异性抗原结合蛋白或多肽的核酸的宿主细胞以表达所述双特异性抗原结合蛋白或多肽。
[0013]本文另外提供了治疗患有癌症的受试者的方法。在各种实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效治疗所述受试者的癌症的量的本公开的药物组合物。
[0014]还提供了治疗患有表达CLDN6的癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的药物组合物。进一步考虑了抑制受试者中的肿瘤生长的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的药物组合物。
[0015]一种减小受试者中的肿瘤大小或预防受试者中的癌症复发的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的药物组合物。
[0016]本文还提供了一种治疗被诊断为CLDN6的低过表达者的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的药物组合物。
[0017]在各种实施方案中，所述施用诱导肿瘤细胞，例如表达CLDN6的细胞中的细胞凋亡。在各种实施方案中，所述施用诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC)、肿瘤坏死和细胞死亡或耗减，和/或肿瘤细胞粘附的破坏，其各自引起肿瘤消退或减缓肿瘤生长。
附图说明
[0018]图1表示正常(非癌性)组织中的CLDN6表达的图。
[0019]图2表示如通过Agilent44K方法确定的癌细胞系中的CLDN6表达的图。
[0020]图3表示如通过RNASeq确定的癌细胞系中的CLDN6表达的图。
[0021]图4表示描绘不同细胞模型中的CLDN6
‑
GFP定位的一组荧光图像。
[0022]图5表示人CLDN6、人CLDN3、人CLDN4、人CLDN9和小鼠CLDN6的序列比对。显示了EL1和EL2的序列。
[0023]图6A表示在用对照IgG2抗体、AB3、参考Ab1、参考Ab2、参考Ab3、AB2和AB3治疗后，携带子宫内膜肿瘤的小鼠中肿瘤随时间(天)变化的肿瘤体积(mm3)的图。图6B表示在用对照IgG2抗体、AB3、参考Ab1、参考Ab2、参考Ab3、AB2或AB3治疗的携带子宫内膜肿瘤的小鼠中的肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白结合至人密封蛋白6(CLDN6)蛋白(SEQ ID NO:200)和第二抗原，其中：a.所述抗原结合蛋白结合至CLDN6的细胞外结构域(ECD)的细胞外环2(EL2)，并且不结合至CLDN6的所述ECD的细胞外环1(EL1)；或b.不结合至密封蛋白3(CLDN3)、密封蛋白4(CLDN4)和密封蛋白9(CLDN9)中的任一者，并且以小于约1200nM抑制参考抗体与由OVCA429细胞内源性表达的CLDN6的结合；或c.它们的组合。2.如权利要求1所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白结合至氨基酸序列WTAHAIIRDFYNPLVAEAQKREL(SEQ ID NO:2)内的表位。3.如权利要求2所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白结合至CLDN 6的氨基酸序列TAHAIIRDFYNPL(SEQ ID NO:3)或LVAEAQKREL(SEQ ID NO:4)。4.如权利要求1至3中任一项所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白不结合至密封蛋白3(CLDN3)、密封蛋白4(CLDN4)和密封蛋白9(CLDN9)中的任何一者或多者。5.如权利要求4所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白不结合至CLDN3。6.如权利要求5所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白结合至CLDN6、CLDN4和CLDN9。7.如权利要求5所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白不结合至CLDN9。8.如权利要求7所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白结合至CLDN6和CLDN4。9.如权利要求5所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白不结合至CLDN4。10.如权利要求9所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白结合至CLDN6和CLDN9。11.如前述权利要求中任一项所述的双特异性抗原结合蛋白，其中所述参考抗体包括SEQ ID NO:181的轻链可变序列和SEQ ID NO:182的重链可变序列或SEQ ID NO:185的轻链可变序列和SEQ ID NO:186的重链可变序列。12.如前述权利要求中任一项所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白包括：a.表A中列出的重链CDR1氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:11、17、23、29、35、41、47、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125和131，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；b.表A中列出的重链CDR2氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、78、84、90、86、102、108、114、120、126和132，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；c.表A中列出的重链CDR3氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:13、19、25、31、37、43、49、55、61、67、73、79、85、91、97、103、109、115、121、127和133，或其仅相差
一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；d.表A中列出的轻链CDR1氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:8、14、20、32、38、44、50、56、62、68、74、80、86、92、98、104、110、116、122和128，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；e.表A中列出的轻链CDR2氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:9、15、21、27、33、39、45、51、57、63、69、75、81、87、93、99、105、111、117、123和129，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；f.表A中列出的轻链CDR3氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:10、16、22、28、34、40、46、52、58、64、70、76、82、88、94、100、106、112、118、124和130，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；g.(a)
‑
(f)中的任何两者或更多者的组合。13.如权利要求12所述的双特异性抗原结合蛋白，其中所述变体序列具有至少约80％或至少或约85％序列同一性。14.如权利要求13所述的双特异性抗原结合蛋白，其中所述变体序列具有至少约90％序列同一性或至少或约95％序列同一性。15.如权利要求12所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白包括表A中列出的轻链CDR1氨基酸序列、轻链CDR2氨基酸序列和轻链CDR3氨基酸序列以及表A中列出的重链CDR氨基酸序列中的1或2个。16.如权利要求12所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白包括表A中列出的重链CDR1氨基酸序列、重链CDR2氨基酸序列和重链CDR3氨基酸序列以及表A中列出的轻链CDR氨基酸序列中的1或2个。17.如权利要求12
‑
16中任一项所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白包括选自由以下组成的组的六个CDR氨基酸序列：a.SEQ ID NO:74
‑
79；b.SEQ ID NO:50
‑
55；c.SEQ ID NO:122
‑
127；d.SEQ ID NO:26
‑
31；e.SEQ ID NO:128
‑
133；f.SEQ ID NO:38
‑
43；g.SEQ ID NO:62
‑
67；h.SEQ ID NO:80
‑
85；i.SEQ ID NO:44
‑
49；j.SEQ ID NO:86
‑
91；k.SEQ ID NO:104
‑
109；l.SEQ ID NO:56
‑
61；m.SEQ ID NO:32
‑
37；n.SEQ ID NO:110
‑
115；o.SEQ ID NO:98
‑
103；p.SEQ ID NO:92
‑
97；
q.SEQ ID NO:116
‑
121；r.SEQ ID NO:8
‑
13；s.SEQ ID NO:68
‑
73；t.SEQ ID NO:14
‑
19；和u.SEQ ID NO:20
‑
25。18.如权利要求12
‑
19中任一项所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白包括：a.表B中列出的重链可变区氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173和175，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；或b.表B中列出的轻链可变区氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174和176，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；或c.(a)和(b)两者。19.如权利要求18所述的双特异性抗原结合蛋白，其中所述变体序列具有至少约80％或至少约85％序列同一性。20.如权利要求19所述的双特异性抗原结合蛋白，其中所述变体序列具有至少约90％或至少约95％序列同一性。21.如权利要求18所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白包括选自由以下组成的组的一对氨基酸序列：a.SEQ ID NO:156和157；b.SEQ ID NO:148和149；c.SEQ ID NO:172和173；d.SEQ ID NO:140和141；e.SEQ ID NO:174和175；f.SEQ ID NO:144和145；g.SEQ ID NO:152和153；h.SEQ ID NO:158和159；i.SEQ ID NO:146和147；j.SEQ ID NO:160和161；k.SEQ ID NO:166和167；l.SEQ ID NO:150和151；m.SEQ ID NO:142和143；n.SEQ ID NO:168和169；o.SEQ ID NO:164和165；p.SEQ ID NO:162和163；q.SEQ ID NO:170和171；r.SEQ ID NO:134和135；s.SEQ ID NO:154和155；
t.SEQ ID NO:136和137；以及u.SEQ ID NO:138和139。22.如权利要求1
‑
11中任一项所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白包括：a.SEQ ID NO:504或SEQ ID NO:507的重链CDR1氨基酸序列，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；b.SEQ ID NO:505或SEQ ID NO:508的重链CDR2氨基酸序列，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；c.SEQ ID NO:506或SEQ ID NO:509的重链CDR3氨基酸序列，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；d.SEQ ID NO:449或SEQ ID NO:476的轻链CDR1氨基酸序列，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；e.SEQ ID NO:450或SEQ ID NO:477的轻链CDR2氨基酸序列，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；f.SEQ ID NO:451或SEQ ID NO:454的轻链CDR3氨基酸序列，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；g.(a)
‑
(f)中的任何两者或更多者的组合。23.如权利要求22所述的双特异性抗原结合蛋白，其中所述变体序列具有至少约80％或至少或约85％序列同一性。24.如权利要求23所述的双特异性抗原结合蛋白，其中所述变体序列具有至少约90％序列同一性或至少或约95％序列同一性。25.如权利要求1
‑
11中任一项所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白包括SEQ ID NO:449的轻链CDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:450的轻链CDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:451的轻链CDR3氨基酸序列，以及SEQ ID NO:504的重链CDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:505的重链CDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:506的重链CDR3氨基酸序列中的一个或两个。26.如权利要求1
‑
11中任一项所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白包括SEQ ID NO:476的轻链CDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:477的轻链CDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:454的轻链CDR3氨基酸序列，以及SEQ ID NO:507的重链CDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:508的重链CDR2氨基酸序列和SEQ ID NO:509的重链CDR3氨基酸序列中的一个或两个。27.如权利要求1
‑
11中任一项所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白包括选自由以下组成的组的六个CDR氨基酸序列：a.SEQ ID NO:449
‑
451和504
‑
506；以及b.SEQ ID NO:476、477、454和507
‑
509。28.如权利要求1
‑
11中任一项所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白包括：a.SEQ ID NO:490
‑
503中的任一个的重链可变区氨基酸序列，或在图22中标记为S1
‑
S12的重链可变区氨基酸序列，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同
一性的变体序列；或b.SEQ ID NO:380
‑
383、388
‑
390、479和481中的任一个的轻链可变区氨基酸序列，或在图22中标记为S1
‑
S12的轻链可变区氨基酸序列，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；或c.(a)和(b)两者。29.如权利要求28所述的双特异性抗原结合蛋白，其中所述变体序列具有至少约80％或至少约85％序列同一性。30.如权利要求29所述的双特异性抗原结合蛋白，其中所述变体序列具有至少约90％或至少约95％序列同一性。31.如权利要求1
‑
11中任一项所述的双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白包括一对氨基酸序列：a.SEQ ID NO:389和490；b.SEQ ID NO:389和491；c.SEQ ID NO:389和492；d.SEQ ID NO:389和493；e.SEQ ID NO:389和494；f.SEQ ID NO:389和495；g.SEQ ID NO:383和496；h.SEQ ID NO:383和497；i.SEQ ID NO:383和498；j.SEQ ID NO:383和499；k.SEQ ID NO:383和500；l.SEQ ID NO:383和501；m.SEQ ID NO:383和503；n.SEQ ID NO:389和502；o.在图22中标记为S1的重链可变区序列和在图22中标记为S1的轻链可变区序列；p.在图22中标记为S2的重链可变区序列和在图22中标记为S2的轻链可变区序列；q.在图22中标记为S3的重链可变区序列和在图22中标记为S3的轻链可变区序列；r.在图22中标记为S4的重链可变区序列和在图22中标记为S4的轻链可变区序列；s.在图22中标记为S5的重链可变区序列和在图22中标记为S5的轻链可变区序列；t.在图22中标记为S6的重链可变区序列和在图22中标记为S6的轻链可变区序列；u.在图22中标记为S7的重链可变区序列和在图22中标记为S7的轻链可变区序列；v.在图22中标记为S78的重链可变区序列和在图22中标记为S8的轻链可变区序列；w.在图22中标记为S89的重链可变区序列和在图22中标记为S9的轻链可变区序列；x.在图22中标记为S910的重链可变区序列和在图22中标记为S10的轻链可变区序列；y.在图22中标记为S11的重链可变区序列和在图22中标记为S11的轻链可变区序列；或z.在图22中标记为S12的重链可变区序列和在图22中标记为S12的轻链可变区序列。32.一种双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白结合至人密封蛋白6(CLDN6)蛋白(SEQ ID NO:200)和第二抗原，并且包括(a)表A或A1中列出的HC CDR1氨基酸
序列或选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:11、17、23、29、35、41、47、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125、131、452、455、461、465和472，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；(b)表A或A1中列出的HC CDR2氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、78、84、90、86、102、108、114、120、126、132、475、456、462、466、468和473，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；(c)表A或A1中列出的HC CDR3氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:13、19、25、31、37、43、49、55、61、67、73、79、85、91、97、103、109、115、121、127、133、453、457、463、467、469和474，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；(d)表A或A1中列出的LC CDR1氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:8、14、20、32、38、44、50、56、62、68、74、80、86、92、98、104、110、116、122、128、449、476、458、464和470，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；(e)表A或A1中列出的LC CDR2氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:9、15、21、27、33、39、45、51、57、63、69、75、81、87、93、99、105、111、117、123、129、450、477、459和471，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；(f)表A或A1中列出的LC CDR3氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:10、16、22、28、34、40、46、52、58、64、70、76、82、88、94、100、106、112、118、124、130、451、454和460，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；或(g)(a)
‑
(f)中的任何两者或更多者的组合。33.一种双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白结合至人密封蛋白6(CLDN6)蛋白(SEQ ID NO:200)和第二抗原，并且包括选自由以下组成的组的六个CDR氨基酸序列：a.SEQ ID NO:74
‑
79；b.SEQ ID NO:50
‑
55；c.SEQ ID NO:122
‑
127；d.SEQ ID NO:26
‑
31；e.SEQ ID NO:128
‑
133；f.SEQ ID NO:38
‑
43；g.SEQ ID NO:62
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67；h.SEQ ID NO:80
‑
85；i.SEQ ID NO:44
‑
49；j.SEQ ID NO:86
‑
91；k.SEQ ID NO:104
‑
109；l.SEQ ID NO:56
‑
61；m.SEQ ID NO:32
‑
37；n.SEQ ID NO:110
‑
115；o.SEQ ID NO:98
‑
103；p.SEQ ID NO:92
‑
97；q.SEQ ID NO:116
‑
121；r.SEQ ID NO:8
‑
13；
s.SEQ ID NO:68
‑
73；t.SEQ ID NO:14
‑
19；u.SEQ ID NO:20
‑
25；v.SEQ ID NO:449
‑
453和475；w.SEQ ID NO:476
‑
477、454
‑
457；x.SEQ ID NO:458
‑
463；y.SEQ ID NO:57、58、464
‑
467；z.SEQ ID NO:68
‑
71和468
‑
469；以及aa.SEQ ID NO:112和470
‑
474。34.一种双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白结合至人密封蛋白6(CLDN6)蛋白(SEQ ID NO:200)和第二抗原，并且包括：a.表B中列出的重链可变区氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173和175，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；或b.表B中列出的轻链可变区氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174和176，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；或c.(a)和(b)两者。35.如权利要求34所述的双特异性抗原结合蛋白，其中所述变体序列具有至少约85％序列同一性或约90％或约95％序列同一性。36.一种双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白结合至人密封蛋白6(CLDN6)蛋白(SEQ ID NO:200)和第二抗原，并且包括选自由以下组成的组的一对氨基酸序列：a.SEQ ID NO:156和157；b.SEQ ID NO:148和149；c.SEQ ID NO:172和173；d.SEQ ID NO:140和141；e.SEQ ID NO:174和175；f.SEQ ID NO:144和145；g.SEQ ID NO:152和153；h.SEQ ID NO:158和159；i.SEQ ID NO:146和147；j.SEQ ID NO:160和161；k.SEQ ID NO:166和167；l.SEQ ID NO:150和151；m.SEQ ID NO:142和143；n.SEQ ID NO:168和169；o.SEQ ID NO:164和165；
p.SEQ ID NO:162和163；q.SEQ ID NO:170和171；r.SEQ ID NO:134和135；s.SEQ ID NO:154和155；t.SEQ ID NO:136和137；以及u.SEQ ID NO:138和139。37.一种双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白结合至人密封蛋白6(CLDN6)蛋白(SEQ ID NO:200)和第二抗原，并且包括：a.表C中列出的重链可变区氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:376
‑
379、384
‑
387、391
‑
396、403
‑
408、412
‑
413、416
‑
419和422
‑
427，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；或b.表C中列出的轻链可变区氨基酸序列或选自由以下组成的组的序列：SEQ ID NO:380
‑
383、388
‑
390、397
‑
402、409
‑
411、414
‑
415和420
‑
421，或其仅相差一个或两个氨基酸或具有至少或约70％序列同一性的变体序列；或c.(a)和(b)两者。38.如权利要求37所述的双特异性抗原结合蛋白，其中所述变体序列具有至少约85％序列同一性。39.如权利要求38所述的双特异性抗原结合蛋白，其中所述变体序列具有至少约90％或约95％序列同一性。40.一种双特异性抗原结合蛋白，所述双特异性抗原结合蛋白结合至人密封蛋白6(CLDN6)蛋白(SEQ ID NO:200)和第二抗原，并且包括选自由以...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：