吡嗪类衍生物及其在抑制SHP2中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种吡嗪类衍生物及其在抑制SHP2中的应用，一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述式(Ⅰ)化合物结构为：本发明专利技术所提供的吡嗪类衍生物，具有优异的抑制SHP2的活性，能够用于预防和/或治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症。介导的或依赖的疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
吡嗪类衍生物及其在抑制SHP2中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及一种吡嗪类衍生物、其制备方法及其在医药中的应用，具体涉及一种吡嗪类衍生物及其作为蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)抑制剂在预防和/或治疗蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)活性异常相关疾病中的用途。

技术介绍

[0002]SHP2是PTPN11编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，由2个N端SH2结构域、1个蛋白磷酸酶结构域组成。SHP2蛋白主要定位于细胞质中，基础状态下为自抑制构象，N端SH2 结构域与磷酸酶结构域相互作用，隐藏其催化位点；接收上游信号后激活为活化构象，暴露出催化位点，发挥磷酸酶功能。
[0003]SHP2是连接细胞内多个重要致癌信号通路的关键节点，如JAK/STAT、PI3K/AKT、 RAS/RAF/MAPK、PD-1/PD-L1等。SHP2蛋白突变或过表达与多种疾病和肿瘤相关。
[0004]SHP2突变主要发生在努南综合征(50％)、豹综合征(80％)、单核细胞白血病(35％)、骨髓增生异常综合征(10％)、B细胞急性淋巴细胞白血病(7％)、急性髓性白血病(4％) 等；在实体瘤如肺癌、直结肠癌、黑色素瘤、肝癌、乳腺癌等也发现了SHP2的突变；异常活化的生长因子、细胞因子等需要通过SHP2将信号传导，野生型的SHP2活性在很多类型的肿瘤中也至关重要；SHP2还处于PD-1、BTLA等免疫检查点下游，对肿瘤微环境中的巨噬细胞功能也有一定影响，参与到肿瘤免疫逃逸的机制中，在肿瘤免疫方向也有重要的功能。
[0005]由于SHP2在肿瘤中的重要作用，对SHP2催化位点抑制剂的研究已经有数十年，但是 SHP2的磷酸酶域高度保守且为正电，一直未有药物推进至临床阶段。

技术实现思路

[0006]专利技术要解决的问题
[0007]至今尚未有任何一个关于蛋白酪氨酸磷酸酶的药物上市，且现有技术中的化合物抑制 SHP2的活性较差(如WO2016/203406A1)。本专利技术的目的在于提供一种吡嗪类衍生物，此类化合物具有优异的SHP2抑制活性，能够用于预防和/或治疗非受体蛋白酪氨酸磷酸酶介导的或依赖的疾病或病症。
[0008]用于解决问题的方案
[0009]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述式(Ⅰ)化合物的结构为：
[0010][0011]其中：
[0012]R1和R2各自相同或不同，其各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、
ꢀ-
OH、-NO2、取代或未取代的下列基团：-NH2、C
1-C
10
烷基、C
1-C
10
烷氨基、C
1-C
10
烷氧基、 C
3-C
12
环烷基、C
3-C
12
环烷基氧基、3-12元杂环基、C
6-C
10
芳基、5-10元杂芳基；或R1和 R2形成3-8元环烷基、环烯基或杂环基，任选的，所述3-8元环烷基、环烯基或杂环基被选自由-OH、-NH2、-CN、NO2、卤素原子、C
1-C
10
烷基、C
1-C
10
烷氧基、C
1-C
10
烷氨基、C
3-C
12
环烷基、C
6-C
10
芳基和5-10元杂芳基组成的组中的任意1-3个所取代；
[0013]X选自化学键、-NH-、-CONH-；
[0014]选自C
6-C
10
芳基、5-10元杂芳基、C
4-C
12
环烷基、3-12元杂环基、C
6-C
14
桥环基或者螺环基、C
6-C
14
桥杂环基或者螺杂环基；其中所述5-10元杂芳基、3-12元杂环基、C
6-C
14
桥杂环基或者螺杂环基含有1-3个任选自N、NH、O、S、C(O)、S(O)的杂原子或基团；
[0015]每一个R3各自相同或不同，各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、
ꢀ-
OH、-NO2、取代或未取代的下列基团：C
1-C
10
烷基、C
1-C
10
烷氨基、-C
1-C
10
烷基酰胺、C
1-C
10
烷氧基、-NH2、C
3-C
12
环烷基、3-12元杂环基、C
6-C
10
芳基或5-10元杂芳基，所述取代是被选自C
1-C
10
烷基、C
3-C
12
环烷基、3-12元杂环基、卤素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CONH2、
ꢀ-
CHO、-OH、-NO2、羟基-C
1-C
10
烷基、C
1-C
10
烷氧基、C
1-C
10
烷氨基、5-10元杂芳基、C
6-C
10
芳基或3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；或任意相邻的两个R3形成3-6元饱和或者不饱和的环，任选的，所述3-6元饱和或者不饱和的环被选自由-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C
1-C
10
烷基、C
1-C
10
烷氧基、C
3-C
12
环烷氨基、C
1-C
10
烷基氨基、C
3-C
12
环烷基、卤代C
1-C
10
烷基氨基、C
6-C
10
芳基和5-10元杂芳基组成的组中的任意1-3个所取代；
[0016]R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、
ꢀ-
CHO、-OH、-NO2、取代或未取代的下列基团：-NH2、C
1-C
10
烷基、C1-C10烷氨基、C
1-C
10
烷氧基、C
3-C
12
环烷基、C
3-C
12
环烷基氧基、3-12元杂环基、C
6-C
10
芳基、5-10元杂芳基，所述取代是被选自C
1-C
10
烷基、C
3-C
12
环烷基、3-12元杂环基、卤素原子、-NH2、-CN、-COOH、
ꢀ-
CHO、-OH、-NO2、羟基-C
1-C
10
烷基、C<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述式(Ⅰ)化合物的结构为：其中：R1和R2各自相同或不同，其各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、取代或未取代的下列基团：-NH2、C
1-C
10
烷基、C
1-C
10
烷氨基、C
1-C
10
烷氧基、C
3-C
12
环烷基、C
3-C
12
环烷基氧基、3-12元杂环基、C
6-C
10
芳基、5-10元杂芳基；或R1和R2形成3-8元环烷基、环烯基或杂环基，任选的，所述3-8元环烷基、环烯基或杂环基被选自由-OH、-NH2、-CN、NO2、卤素原子、C
1-C
10
烷基、C
1-C
10
烷氧基、C
1-C
10
烷氨基、C
3-C
12
环烷基、C
6-C
10
芳基和5-10元杂芳基组成的组中的任意1-3个所取代；X选自化学键、-NH-、-CONH-；选自C
6-C
10
芳基、5-10元杂芳基、C
4-C
12
环烷基、3-12元杂环基、C
6-C
14
桥环基或者螺环基、C
6-C
14
桥杂环基或者螺杂环基；其中所述5-10元杂芳基、3-12元杂环基、C
6-C
14
桥杂环基或者螺杂环基含有1-3个任选自N、NH、O、S、C(O)、S(O)的杂原子或基团；每一个R3各自相同或不同，各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、取代或未取代的下列基团：C
1-C
10
烷基、C
1-C
10
烷氨基、-C
1-C
10
烷基酰胺、C
1-C
10
烷氧基、-NH2、C
3-C
12
环烷基、3-12元杂环基、C
6-C
10
芳基或5-10元杂芳基，所述取代是被选自C
1-C
10
烷基、C
3-C
12
环烷基、3-12元杂环基、卤素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CONH2、-CHO、-OH、-NO2、羟基-C
1-C
10
烷基、C
1-C
10
烷氧基、C
1-C
10
烷氨基、5-10元杂芳基、C
6-C
10
芳基或3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；或任意相邻的两个R3形成3-6元饱和或者不饱和的环，任选的，所述3-6元饱和或者不饱和的环被选自由-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C
1-C
10
烷基、C
1-C
10
烷氧基、C
3-C
12
环烷氨基、C
1-C
10
烷基氨基、C
3-C
12
环烷基、卤代C
1-C
10
烷基氨基、C
6-C
10
芳基和5-10元杂芳基组成的组中的任意1-3个所取代；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
各自独立地选自H、D、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、取代或未取代的下列基团：-NH2、C
1-C
10
烷基、C
1-C
10
烷氨基、C
1-C
10
烷氧基、C
3-C
12
环烷基、C
3-C
12
环烷基氧基、3-12元杂环基、C
6-C
10
芳基、5-10元杂芳基，所述取代是被选自C
1-C
10
烷基、C
3-C
12
环烷基、3-12元杂环基、卤素原子、-NH2、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、羟基-C
1-C
10
烷基、C
1-C
10
烷氧基、C
1-C
10
烷氨基、5-10元杂芳基或C
6-C
10
芳基中的一个或多个取代基所取代；m为0、1、2、3或4；n为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或
同位素标记物，其中，R1和R2形成3-8元环烷基、环烯基或杂环基，任选的，所述3-8元环烷基、环烯基或杂环基被选自由-OH、-NH2、-CN、NO2、卤素原子、C
1-C
10
烷基、C
1-C
10
烷氧基、C
1-C
10
烷氨基、C
3-C
12
环烷基、C
6-C
10
芳基和5-10元杂芳基组成的组中的任意1-3个所取代；选自C
6-C
10
芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基，优选为C
6-C
10
芳基、5-9元杂芳基，其中所述5-10元杂芳基、3-12元杂环基含有1-3个任选自N、NH、O、S、C(O)的杂原子或基团；优选的，所述3-12元杂环基选自氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基基、戊内酯基、己内酯基、丁二酰亚胺或中的任一种；每一个R3各自相同或不同，各自独立地选自H、卤素原子、-CN、-COOH、-CHO、-OH、-NO2、C
1-C6烷基、C
1-C6烷氧基、3-12元杂环基、-C
1-C
10
烷基酰胺、-NH2，或任意相邻的两个R3形成5-6元饱和或不饱和的环，任选的，所述5-6元饱和或不饱和的环被选自由-OH、-NH2、-CN、卤素原子、C
1-C6烷基和C
1-C6烷氧基组成的组中的任意1-3个所取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中，R1和R2形成环戊烷、四氢呋喃环、四氢吡咯环、四氢噻吩环，任选地，所述环戊烷、四氢呋喃环、四氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙海丰，李家鹏，张贵平，王奎锋，
申请(专利权)人：勤浩医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：