一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成和药物合成技术领域，尤其是涉及一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法。本发明专利技术以对氨基苯磺酰胺为起始原料，与苯乙醇发生取代反应，紧接着再与2

【技术实现步骤摘要】
一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成和药物合成
，尤其是涉及一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]许多B细胞源性恶性肿瘤是由于酪氨酸激酶功能失调所致，非霍奇金淋巴瘤 (NHL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套膜细胞性淋巴瘤(MCL)、巨球华登氏菌病(WM)和多发性骨髓瘤(MM)。由于 BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)具有完整的功能和受限的表达模式，作为B细胞恶性肿瘤的治疗靶点受到了广泛关注(Seiler T,Dreyling M.Bruton's tyrosine kinaseinhibitors in B
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cell lymphoma：current experience and future perspectives.Expert OpinInvestig Drugs.2017；26(8):909
–
915.)。BTK抑制剂具有广泛的研究，Ibrutinib作为唯一被批准用于治疗CLL的BTK抑制剂，虽然具有不错的临床疗效，但是因为它对BTK的选择性不够好，在临床上表现出较多副作用。例如Ibrutinib能同时抑制内皮生长因子受体(EGFR)，肝细胞癌表达酪氨酸激酶(TEC)，白细胞
‑2‑
诱导
‑
T 细胞激酶(ITK)等其它酪氨酸激酶，Ibrutinib较差的选择性被认为是临床上出现的皮疹，感染和大出血等副作用的主要原因，而这些副作用造成了15.6％的病人不得不中止用药(Moyo T K,Wilson C S,Moore D J,et al.My cenhances B
‑
cell receptorsignaling in precancerous B cells and confers resistance to Btkinhibition[J].Oncogene,2017,36(32):4653.)。
[0003]虽然Ibrutinib仍存在一些不足，但改变了CLL的治疗方式，并证明了靶向不可逆抑制剂治疗的潜力。Acalabrutinib和Zanubrutinib也同样存在严重的不良反应问题。为了实现良好的治疗效果并且降低治疗药物的副作用，更多BTK抑制剂不断被发现和研究，例如RN
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486、Dasatinib、LFM
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A13、CC
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292和ONO
‑
WG
‑
307 等正处在临床研究阶段，尚未被FDA批准上市。研发具有更高选择性的新型BTK 抑制剂，对发现更多高效安全的药物对相关疾病的治疗具有重要的理论意义和应用价值。
[0004]本课题组利用基于结构的药物设计(SBDD)的方法，针对BTK蛋白构建了专一性较好的药效团模型，从数据库中筛选出26000化合物，并对其进一步进行分子对接，筛选出筛选出4500个较有潜力的化合物，再对这些化合物进行了ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄和毒性)预测，筛选出了一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物即2
‑
(1,3
‑
二氧异吲哚
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(N
‑
苯乙基氨磺酰)苯基)乙酰胺 (2
‑
(1,3
‑
dioxoisoindolin
‑2‑
yl)
‑
N
‑
(4
‑
(N
‑
phenethylsulfamoyl)phenyl)acetamide)，表明其具有潜在的BTK抑制活性，但其合成方法未见报道，限制了对其进行进一步的BTK 抑制活性研究。

技术实现思路

[0005]为了解决上述问题，本专利技术的目的在于提供一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，为相关抑制剂的活性研究打下基础。本专利技术的甘氨酸衍生乙酰胺化合物即2
‑
(1,3
‑
二
氧异吲哚
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(N
‑
苯乙基氨磺酰)苯基)乙酰胺；经过计算机辅助筛选技术表明其对BTK具有一定的抑制活性，有望被开发为BTK抑制剂药物。
[0006]本专利技术的一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法以对氨基苯磺酰胺为起始原料，与苯乙醇发生取代反应，紧接着再与2
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(1,3
‑
二氧异吲哚
‑2‑
基)
‑
乙酰氯发生反应，生成甘氨酸衍生乙酰胺化合物即2
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(1,3
‑
二氧异吲哚
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(N
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苯乙基氨磺酰)苯基)乙酰胺(2
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(1,3
‑
dioxoisoindolin
‑2‑
yl)
‑
N
‑
(4
‑
(N
‑
phenethylsulfamoyl)phenyl) acetamide)。本专利技术采用价廉易得的原料，整个反应路线温和，操作简单，不需要严苛的反应条件，而且大部分反应过程均在0
‑
30℃下进行，甘氨酸衍生乙酰胺化合物的收率较高，且计算机辅助筛选技术表明甘氨酸衍生乙酰胺化合物具有潜在的 BTK抑制活性，在药物化学领域具有很好的应用前景。
[0007]本专利技术一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其反应路线如下式所示：
[0008][0009]本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0010]本专利技术的目的是提供一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0011](1)将对氨基苯磺酰胺和苯乙醇溶解于氢氧化钾溶液中，并在催化剂 [Cp*IrCl2]2的作用下反应，得到4
‑
氨基
‑
N
‑
苯乙基苯磺酰胺；
[0012](2)将邻苯二甲酰甘氨酸溶于有机溶剂中，与DMF和(COCl)2反应后减压蒸馏，得到2
‑
(1,3
‑
二氧异吲哚
‑2‑
基)
‑
乙酰氯；
[0013](3)将步骤(1)得到的4
‑
氨基
‑
N
‑
苯乙基苯磺酰胺与步骤(2)得到的2
‑
(1,3
‑ꢀ
二氧异吲哚
‑2‑
基)
‑
乙酰氯溶于有机溶剂后，加入三乙胺，反应后得到甘氨酸衍生乙酰胺化合物；
[0014]整个制备过程处于惰性气体保护下。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将对氨基苯磺酰胺和苯乙醇溶解于氢氧化钾溶液中，并在催化剂[Cp*IrCl2]2的作用下反应，得到4
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氨基
‑
N
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苯乙基苯磺酰胺；(2)将邻苯二甲酰甘氨酸溶于有机溶剂中，与DMF和(COCl)2反应后减压蒸馏，得到2
‑
(1,3
‑
二氧异吲哚
‑2‑
基)
‑
乙酰氯；(3)将步骤(1)得到的4
‑
氨基
‑
N
‑
苯乙基苯磺酰胺与步骤(2)得到的2
‑
(1,3
‑
二氧异吲哚
‑2‑
基)
‑
乙酰氯溶于有机溶剂后，加入三乙胺，反应后得到甘氨酸衍生乙酰胺化合物；整个制备过程处于惰性气体保护下。2.根据权利要求1所述的一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其特征在于，甘氨酸衍生乙酰胺化合物的化学结构式如式(I)所示：3.根据权利要求1所述的一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，对氨基苯磺酰胺、苯乙醇、氢氧化钾、催化剂[Cp*IrCl2]2的摩尔比为1：(5
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10)：(1.0
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2.0)：(0.005
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0.05)；优选地，对氨基苯磺酰胺、苯乙醇、氢氧化钾、催化剂[Cp*IrCl2]2的摩尔比为1：5.4：1.1：0.01。4.根据权利要求1所述的一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为100
‑
140℃，反应时间为10
‑
24h；优选地，反应温度为120℃，反应时间为12h。5.根据权利要求1所述的一种甘氨酸衍生乙酰胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，邻苯二甲酰甘氨酸、DMF、(COCl)2的摩尔比为1：(0.10
‑
0.20)：(1.1...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振江，武林，徐秋亚，陈惠渝，高宇宁，张佩旭，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：