依鲁替尼的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及抗肿瘤药物依鲁替尼和CYP3A酶抑制剂的药物组合物；其中的CYP3A酶抑制剂为利托那韦，酮康唑或可比司他；依鲁替尼和利托那韦的重量比为1∶0.5至1∶20，依鲁替尼和酮康唑的重量比为1∶2至1∶40，依鲁替尼和可比司他的重量比为1∶1至1∶30。本发明专利技术提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和细胞色素CYP3A抑制剂及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途，其中依鲁替尼的日用剂量为每人0.2

【技术实现步骤摘要】
依鲁替尼的药物组合物
[0001]相关申请信息
[0002]本申请是2015年8月27日向中国国家知识产权局提交的申请号为“201510530674.7”、专利技术名称为“依鲁替尼的药物组合物”的中国专利技术专利申请的分案申请。


[0003]本专利技术涉及抗肿瘤药物依鲁替尼和CYP3A酶抑制剂的药物组合物；其中的CYP3A酶抑制剂为利托那韦，酮康唑或可比司他；依鲁替尼和利托那韦的重量比为1:0.5至1:20，依鲁替尼和酮康唑的重量比为1:2至1:40，依鲁替尼和可比司他的重量比为1:1至1:30。

技术介绍

[0004]依鲁替尼(Ibrutinib)通过选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，有效阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织，发挥靶向抗肿瘤作用；对套细胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma),慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)和B
‑
细胞非霍奇金淋巴瘤(B
‑
cell non
‑
Hodgkin lymphoma，B
‑
NHL)具有较好的疗效。
[0005]依鲁替尼主要通过细胞色素P450 CYP3A4酶代谢。由于较强的药物相互作用，导致未知的毒性或副作用。因此，依鲁替尼应避免与CYP3A4酶抑制剂如利托那韦(ritonavir)、印地那韦(indinavir)、纳非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、波西普韦(boceprevir)及酮康唑(ketoconazole)等同时使用(http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/205552lbl.pdf)。

技术实现思路

[0006]本专利技术意外发现，依鲁替尼与一定比例的CYP3A酶抑制剂联合，不仅能够显著增强依鲁替尼的抗肿瘤作用，而且能够显著降低其副作用。所说的CYP3A酶抑制剂包括，但不限于利托那韦(ritonavir)，酮康唑(ketoconazole)或可比司他(cobicistat)。
[0007]因此，本专利技术提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其及其非毒性药学上可接受的盐和利托那韦及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其特征为依鲁替尼和利托那韦的重量比为1:0.5至1:20。
[0008]优选地，本专利技术提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其及其非毒性药学上可接受的盐和利托那韦及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其特征为依鲁替尼和利托那韦的重量比为1:1至1:20。
[0009]更优选地，本专利技术提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其及其非毒性药学上可接受的盐和利托那韦及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其特征为依鲁替尼和利托那韦的重量比为1:1至1:10。
[0010]本专利技术还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其及其非毒性药学上可接受的盐和酮康唑及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其中依鲁替尼和酮康唑的重量比为1:
2至1:40。
[0011]优选地，本专利技术还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其及其非毒性药学上可接受的盐和酮康唑及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其中依鲁替尼和酮康唑的重量比为1:4至1:40。
[0012]更优选地，本专利技术还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其及其非毒性药学上可接受的盐和酮康唑及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其中依鲁替尼和酮康唑的重量比为1:4至1:20。
[0013]本专利技术最后还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和可比司他及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其中依鲁替尼和可比司他的重量比为1:1至1:30。
[0014]优选地，本专利技术最后还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和可比司他及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其中依鲁替尼和可比司他的重量比为1:1至1:15。
[0015]更优选地，本专利技术最后还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和可比司他及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物，其中依鲁替尼和可比司他的重量比为1:1至1:7.5。
[0016]本专利技术还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和细胞色素CYP3A抑制剂及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。
[0017]本专利技术还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和细胞色素CYP3A抑制剂及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途，其中依鲁替尼的日用剂量为每人0.2
‑
2.0mg/kg。
[0018]优选地，本专利技术还提供含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和细胞色素CYP3A抑制剂及其非毒性药学上可接受的盐的药物组合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途，其中依鲁替尼的日用剂量为每人0.4
‑
2.0mg/kg。
具体实施方式
[0019]下面的实施例可以对本专利技术进一步说明；然而，这些实施例并不构成对本专利技术的范围的限制。
[0020]实施例1依鲁替尼和利托那韦的组合物对靶细胞和非靶细胞的抑制作用
[0021]以MTT法测试了不同比例的依鲁替尼和利托那韦的组合物对Pfeiffer细胞，购自上海酶研生物科技有限公司)，以及非靶细胞HepG2细胞和HEK293细胞(购自上海酶研生物科技有限公司)的抑制作用。
[0022]取待测细胞培养,制备浓度大约为2.5
×
104个/mL的细胞悬液，接种于96孔培养板，100.0uL/孔，置37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时；将不同浓度的受试物加到培养的肿瘤细胞的96孔板中，继续培养72小时；弃去培养液，每孔加入0.05％MTT应用液100.0μL，培养4小时；弃去培养液，每孔加入100μL DMSO，振荡5分钟使溶解，测定在490nm处的吸光度。
[0023][0024]对照：具有细胞、MTT溶液而没有药物的孔的吸光度
[0025]空白：具有培养基和MTT溶液而没有细胞的孔的吸光度
[0026]加药：具有细胞、MTT溶液和组合物药物溶液的孔的吸光度
[0027]最后由相应处理软件计算各组合物对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度(IC
50
，以依鲁替尼的摩尔浓度计)。结果见表1：
[0028]表1依鲁替尼和利托那韦的组合物抗肿瘤活性评价结果
[0029][0030]由表1可知，不同比例的利托那韦的加入，不影响依鲁替尼对靶细胞淋巴瘤B淋巴细胞的抑制作用；但是高比例利托那韦的加入，增加了对非靶细胞HepG2细胞(肝源性)和HEK293细胞(肾源性)的抑制作用，提示含有高比例利托那韦的组合物可能具有一定的肝脏和肾脏毒性。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼(Ibrutinib)及其非毒性药学上可接受的盐和一种细胞色素CYP3A酶抑制剂，以及药学上可接受的赋形剂。2.权利要求1的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和利托那韦(Ritonavir)及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。3.权利要求2的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和利托那韦及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；其中依鲁替尼和利托那韦的重量比为1:0.5至1:20。4.权利要求2的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和利托那韦及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；其中依鲁替尼和利托那韦的重量比为1:1至1:20。5.权利要求2的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和利托那韦及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；其中依鲁替尼和利托那韦的重量比为1:1至1:10。6.权利要求1的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和酮康唑(ketoconazole)及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。7.权利要求6的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和酮康唑及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；其中依鲁替尼和酮康唑的重量比为1:2至1:40。8.权利要求6的药物组合物，其含有有效治疗量的依鲁替尼及其非毒性药学上可接受的盐和酮康唑及其非毒性药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂；其中依鲁替尼和酮康唑的重...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建明，杨家俊，王进京，
申请(专利权)人：北京美倍他药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：