吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的环醚衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的吡唑并[1,5

【技术实现步骤摘要】
吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰胺的环醚衍生物
[0001]本申请是申请号为2016800593288的中国专利申请(申请日：2016年10月日，专利技术名称：吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰胺的环醚衍生物)的分案申请。
[0002]本专利技术的领域
[0003]本专利技术涉及通式(I)的吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑3‑
甲酰胺的的环醚衍生物，它是磷酸二酯酶2的抑制剂，用于治疗中枢神经系统疾病及其它疾病。
[0004]另外，本专利技术涉及制备药物组合物的方法，以及制备按照本专利技术的化合物的方法。
[0005]专利技术背景
[0006]磷酸二酯酶2(PDE2)抑制剂是治疗精神分裂症、阿尔海默氏病和抑郁症等等疾病中的认知障碍的有前景的治疗靶向。PDE2抑制剂已经作为改善突触可塑性和记忆功能的潜在候选物。
[0007]磷酸二酯酶(PDE)几乎在所有的哺乳动物细胞中表达。迄今为止，已经在哺乳动物中鉴定了十一个磷酸二酯酶的家族。已经确定PDE与细胞信号传导强烈相关。具体地说，已知PDE使环核苷酸cAMP和/或cGMP失活。
[0008]PDE2使cGMP和cAMP水解。这两者都在大脑中丰富地表达，表明它们与CNS功能相关。
[0009]PDE2在海马、皮质和纹状体中的表达，表明它参与学习和记忆/认知机制。这进一步得到如下事实的支持：提高水平的cGMP和cAMP两者都参与短时程和长时程增强(LTP)形成。其它数据支持PDE2的促进认知效应和PDE2对于认知能力的协同效应。
[0010]此外，PDE2在伏隔核(纹状体的一部分)、嗅球、嗅结节和杏仁核中的表达，支持了PDE2另外参与焦虑症和抑郁症的病理生理学。这得到体内研究的支持。
[0011]普通接受的是(游离型药物假说)，在稳定状态下，作用位点处的未结合的或游离药物浓度决定着体内药理学活性，并且在没有主动转运的情况下，任何生物膜中的游离药物浓度相同。
[0012]对于预想作用于中枢神经系统(CNS)的药物来说，假设在大脑的细胞间隙(ISF)中未结合的药物直接接触作用位点或与作用位点相平衡。由于脑脊液(CSF)直接与脑组织接触，因此假设CSF容易与大脑细胞间质液浓度平衡，使得在临床前药理学研究中CSF浓度用作未结合的药物浓度的常规替代指标。相应地，对于预想作用于中枢神经系统的化合物来说，重要的是，它们达到高CSF浓度，以及高的CSF
‑
血浆比，以便在CNS中的药理活性高。
[0013]在稳定状态和在没有主动转运的情况下，通过测定跨物种的血浆蛋白结合(PPB)，使用实验上更可及的未结合的血浆浓度，也可以评估未结合的脑浓度。
[0014]在BBB(血脑屏障)条件下的高膜通透性和缺少主动转运过程以及血浆/脑组织结合被公认为是药物在CNS内分配的主要决定因素。
[0015]为了使药物在体内的显著暴露，需要高代谢稳定性。
[0016]PDE2抑制剂的几个家族是已知的。WO 2002/068423主张咪唑并三嗪酮用于治疗例如记忆缺陷、认知障碍、痴呆和阿尔海默氏病。WO 2005/041957描述了羟吲哚，用于治疗痴呆。从下列文献当中可以了解其它PDE2抑制剂：WO 2007/121319，用于治疗焦虑症和抑郁
症；WO 2013/034761、WO 2012/104293和WO2013/000924，用于治疗神经和精神病症；WO 2006/072615、WO 2006/072612、WO 2006/024640和WO 2005/113517，用于治疗关节炎、癌症、水肿和败血性休克；WO 2005/063723，用于治疗肾和肝功能衰竭、肝脏功能异常、多动腿综合征、风湿性疾病、关节炎、鼻炎、哮喘和肥胖症；WO 2005/041957，用于治疗癌症和血栓性疾病；WO 2006/102728，用于治疗心绞痛和高血压；WO 2008/043461，用于治疗心血管疾病、勃起功能障碍、炎症和肾衰竭；WO 2005/061497，用于治疗例如痴呆、记忆障碍、癌症和骨质疏松症。
[0017]WO 2005/063723描述了苯并二氮卓类PDE2抑制剂，用于CNS疾病的常规治疗，包括焦虑症、抑郁症、ADHD、神经变性、阿尔海默氏病和精神病。
[0018]WO 2015/096651、WO 2015/060368和WO 2015/012328描述了更新的PDE2抑制剂家族。
[0019]本专利技术的目的
[0020]现在已经发现，按照通式(I)的本专利技术的化合物是磷酸二酯酶2的有效抑制剂。
[0021]除了对磷酸二酯酶2酶具有抑制性能之外，本专利技术的化合物还提供其它有利的性能，例如，对于PDE 10的高选择性、跨物种的低血浆蛋白结合、高CSF
‑
血浆比、合适的组织渗透性和高代谢稳定性。
[0022]例如，本专利技术的化合物显示了跨物种的低血浆蛋白结合，并因此具有高的血浆非结合分数、在脑脊液(CSF)中的浓度高以及高CSF
‑
血浆比，这转化为用于治疗疾病的化合物的有效剂量更低，因此具有进一步的潜在优点，例如，副作用最小化。此外，本专利技术的化合物在啮齿类和非啮齿类动物中显示了良好的代谢稳定性，在BBB和不需要主动转运的条件下，具有良好的膜通透性。另外，本专利技术的化合物对于PDE 10具有极高的IC50值。
[0023]相应地，本专利技术的一个方面涉及作为磷酸二酯酶2的抑制剂的按照式(I)的化合物，或其盐。
[0024]本专利技术的另一个方面涉及作为磷酸二酯酶2的抑制剂的按照式(I)的化合物，或其可药用盐，并且在脑脊液(CSF)中达到高浓度和/或具有高的CSF
‑
血浆比。
[0025]本专利技术的另一个方面涉及作为磷酸二酯酶2的抑制剂的按照式(I)的化合物或其可药用盐，其血浆蛋白结合程度低，并由此跨物种的未结合分数高。
[0026]本专利技术的另一个方面涉及作为磷酸二酯酶2的抑制剂的按照式(I)的化合物或其可药用盐，其显示了良好的膜通透性，以及低至中度的体外外排。
[0027]本专利技术的另一个方面涉及作为磷酸二酯酶2的抑制剂的按照式(I)的化合物或其可药用盐，其显示了良好的代谢稳定性。
[0028]在进一步的方面，本专利技术涉及含有至少一种按照式(I)的化合物或其或可药用盐的药物组合物，其任选含有一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
[0029]本专利技术的进一步的方面涉及按照式(I)的化合物，或其可药用盐，或含有按照式(I)的化合物或其可药用盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗与PDE2机能亢进和/或cAMP和/或cGMP机能减退相关的病症。
[0030]本专利技术的另一个方面涉及制备本专利技术的化合物的方法。
[0031]本专利技术的进一步的方面涉及按照式(I)的化合物，或其可药用盐，或含有按照式(I)的化合物或其可药用盐的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物其中A选自组A
a
，组A
a
由以下组成：其中，上述基团被一个R5和一个R6取代；R1选自组R
1a
，组R
1a
由以下组成：卤素、C1‑3‑
烷基
‑
和C3‑6‑
环烷基
‑
其中，上述C1‑3‑
烷基
‑
和C3‑6‑
环烷基
‑
可以任选被1至5个独立地选自卤素、NC
‑
和HO
‑
的取代基取代；R2选自组R
2a
，组R
2a
由以下组成：芳基和杂芳基，其中，上述芳基和杂芳基可以任选被1至5个取代基R4取代；R3选自组R
3a
，组R
3a
由以下组成：H
‑
和C1‑3‑
烷基
‑
，其中，上述C1‑3‑
烷基
‑
可以任选被1至7个彼此独立地选自卤素的取代基取代；R4彼此独立地选自组R
4a
，组R
4a
由以下组成：卤素、NC
‑
、HO
‑
、C1‑4‑
烷基
‑
和C1‑3‑
烷基
‑
O
‑
其中，上述C1‑4‑
烷基
‑
和C1‑3‑
烷基
‑
O
‑
基团可以任选被1至5个独立地选自HO
‑
和F
‑
的取代基取代；R5选自组R
5a
，组R
5a
由以下组成：H
‑
、卤素、NC
‑
、HO
‑
和C1‑3‑
烷基
‑
，其中，上述C1‑3‑
烷基
‑
可以任选被1至5个独立地选自HO
‑
和F
‑
的取代基取代；或R5和R6一起形成基团O＝；R6选自组R
6a
，组R
6a
由以下组成：H
‑
、卤素、NC
‑
、HO
‑
和C1‑3‑
烷基
‑
，其中，上述C1‑3‑
烷基
‑
可以任选被1至5个独立地选自HO
‑
和F
‑
的取代基取代；或R5和R6一起形成基团O＝；或其盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中A选自组A
b
，组A
b
由以下组成：其中，上述基团被一个R5和一个R6取代。或其盐。3.按照权利要求1的化合物，其中A选自组A
c
，组A
c
由以下组成：或其盐。4.按照权利要求1至3的任何一个或多个权利要求的化合物，其中，A选自组A
d
，组A
d
由以下组成：或其盐。5.按照权利要求1至4的任何一个或多个权利要求的化合物，其中，R1选自组R
1b
，组R
1b
由以下组成：F
‑
、Cl
‑
、C1‑3‑
烷基
‑
和C3‑6‑
环烷基
‑
，其中，上述C1‑3‑
烷基
‑
和C3‑6‑
环烷基
‑
可以任选被1至3个独立地选自F
‑
的取代基取代，或其盐。6.按照权利要求1至4的任何一个或多个权利要求的化合物，其中，R1选自组R
1c
，组R
1c
由以下组成：F
‑
、H3C
‑
和环丙基
‑
，或其盐。7.按照权利要求1至6的任何一个或多个权利要求的化合物，其中，R2选自组R
2b
，组R
2b
由以下组成：喹啉基、苯基和吡啶基，其中，上述喹啉、苯基和吡啶基可以任选被1至5个取代基R4取代，或其盐。8.按照权利要求1至6的任...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：