作为针对各种神经退行性疾病的潜在治疗剂的新化合物制造技术

本申请涉及用于治疗神经退行性疾病的组合物和方法，神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病(HD)、多发性硬化症、癫痫、中风、酒精戒断症、进行性核上性麻痹(PSP)、皮克病(PiD)、皮质基底节变性(CBD)、17号染色体连锁的伴帕金森症的额颞叶痴呆(FTDP

【技术实现步骤摘要】
作为针对各种神经退行性疾病的潜在治疗剂的新化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年9月15日提交的美国临时申请序列No.63/078,697的权益，该申请的包括任何表、图或附图在内的全部内容通过引用并入本文。


[0003]本申请涉及用于治疗神经退行性疾病的组合物和方法。本申请的方法还涉及细菌细胞的发酵方法和本申请化合物的互变异构化方法。

技术介绍

[0004]神经退行性疾病是神经系统病症，其特征在于中枢神经系统或外周神经系统中神经元的进行性损失和神经元结构的变性，其具有多种表型。最常见的神经退行性疾病是阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)(Chen,W.W.,Zhang,X.&Huang,W.J.Role of neuroinflammation in neurodegenerative diseases(Review).Mol Med Rep 13,3391
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3396(2016)；Scheltens,P.等人Alzheimer's disease.The Lancet 388,505
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517(2016)；Hardiman,O.等人Amyotrophic lateral sclerosis.Nat Rev Dis Primers 3,17071(2017)；Poewe,W.等人Parkinson disease.Nat Rev Dis Primers 3,17013(2017))。AD是具有复杂病理的异源神经系统病症。对于AD诊断，细胞外β
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淀粉样蛋白斑的沉积和过度磷酸化tau的细胞内神经原纤维缠结是最公认的病理学标准(Long,J.M.&Holtzman,D.M.Alzheimer Disease:An Update on Pathobiology and Treatment Strategies.Cell 179,312
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339(2019))。PD的神经病理学标志是脑黑质区中的细胞内α
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突触核蛋白聚集和多巴胺神经元损失，这导致动作迟缓和其他运动障碍(Poewe,W.等人Parkinson disease.Nat Rev Dis Primers 3,17013(2017))。ALS是一种运动神经元疾病，其特征在于上运动神经元和下运动神经元变性，从而导致神经肌肉虚弱和麻痹。约50％的ALS患者呈现认知障碍，并且13％的ALS患者发展为伴发额颞叶痴呆(FTD)(Hardiman,O.等人Amyotrophic lateral sclerosis.Nat Rev Dis Primers 3,17071(2017))。
[0005]衰老是这些神经退行性疾病以及神经元细胞死亡和神经元损失的主要风险因素。近几十年来，全世界人口的老龄化显著加快。随着全球人口的老龄化趋势，患者数量日益增加的神经退行性疾病已经严重威胁了人类的健康(Hou,Y.等人Ageing as a risk factor for neurodegenerative disease.Nat Rev Neurol 15,565
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581(2019))。据估计，世界上每三秒钟就会增加一个新的AD确诊患者。2018年有约5,000万AD患者，其中约3,000万是中国患者。到2050年，预计该数字将高达1.52亿，是目前患者人数的三倍。2018年，花费于AD的全球费用估计为1万亿美元，并且该费用在2030年将会翻倍(Eratne,D.等人Alzheimer's disease:clinical update on epidemiology,pathophysiology and diagnosis.Australas Psychiatry 26,347
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357(2018)；Lopez,O.L.&Kuller,L.H.Epidemiology of aging and associated cognitive disorders:Prevalence and incidence of Alzheimer's disease and other dementias.Handb Clin Neurol 167,
139
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148(2019)；Garre
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Olmo,J.[Epidemiology of Alzheimer's disease and other dementias].Rev Neurol 66,377
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386(2018))。PD是第二大流行的神经退行性疾病，并且2020年的全球患者人数为约1,000万，其中有100万美国人和250万中国人(Tysnes,O.B.&Storstein,A.Epidemiology of Parkinson's disease.J Neural Transm(Vienna)124,901
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905(2017)；Abbas,M.M.,Xu,Z.&Tan,L.C.S.Epidemiology of Parkinson's Disease
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East Versus West.Mov Disord Clin Pract 5,14
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28(2018))。ALS、癌症和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)被世界卫生组织视为三大不治之症。世界上每年诊断出的ALS新病例超过5,000例，到2040年可能会达到400,000例。
[0006]然而，目前几乎没有有效的药物，并且目前针对这些疾病的药物只能缓解症状，而对逆转神经元损伤或延缓疾病进展没有任何作用。现有的AD药物基于其作用机制可被分为以下几组：例如，用于改善中枢胆碱能系统的他克林和艾斯能(Rafii,M.S.&Aisen,P.S.Advances in Alzheimer's disease drug development.BMC Med 13,62(2015)；Hung,S.Y.&Fu,W.M.Drug candidates in clinical trials for Alzheimer's disease.J Biomed Sci 24,47(2017))；作为谷氨酸盐受体拮抗剂的美金刚(Witt,A.,Macdonald,N.&Kirkpatrick,P.Memantine hydrochloride.Nat Rev Drug Discov 3,109
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110(2004)；Reisberg,B.等人Memantine in moderate
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to
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severe Alzheimer's disease.N Engl J Med 348,1333
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1341(2003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)的化合物：式(IV)：式(V)：式(VI)：
式(VII)：式(VIII)：式(IX)：
2.一种组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂。3.一种结合至G
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四链体(G4)、RNA结合蛋白hnRNP H的RRM结构域、或DNA结合蛋白hnRNP F或hORC6的方法，所述方法包括向受试者施用式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)的化合物，其中所述受试者患有神经退行性疾病。4.根据权利要求3所述的方法，其中施用途径为静脉内注射或口服施用。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)的化合物穿过血脑屏障。6.根据权利要求5所述的方法，还包括使式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)的化合物进入或接触神经元细胞。7.根据权利要求3所述的方法，其中所述G4为DNA(G4C2)4或RNA(G4C2)2。8.根据权利要求3所述的方法，还包括降低谷氨酸盐诱导的神经元细胞的兴奋性毒性。9.根据权利要求3所述的方法，还包括抑制或消除tau异常聚集。10.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱培元，程爱芳，刘长东，叶文康，朱广，
申请(专利权)人：南方海洋科学与工程广东省实验室广州，
类型：发明
国别省市：