一种维格列汀关键中间体的连续制备方法技术

本发明专利技术公开了一种维格列汀关键中间体(s)

【技术实现步骤摘要】
一种维格列汀关键中间体的连续制备方法


[0001]本专利技术涉及一种维格列汀关键中间体(s)
‑1‑
(2
‑
氯乙酰基)吡咯烷
‑2‑
甲腈的合成方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]维格列汀(Vildagliptin)，化学式为(2S)
‑1‑
{2
‑
[((3
‑
羟基
‑1‑
金刚烷基)氨基]乙酰基}
‑
吡咯烷
‑
2甲腈，临床药物是口服给药的二胎基肽酶
‑Ⅳ
(DPP
‑Ⅳ
)，原研为瑞士诺华制药有限公司，于2008年获准在欧盟上市，用于治疗2
‑
型糖尿病。(s)
‑1‑
(2
‑
氯乙酰基)吡咯烷
‑2‑
甲腈(1)是合成维格列汀的关键中间体，其结构式如下：
[0003][0004]该中间体目前的合成路线主要分为两类：
[0005]第一类以原研专利WO2000034241、WO2010022690为代表的的工艺路线，以L
‑
脯氨酰胺(化合物Ⅱ)为起始原料，直接进行氯乙酰化和腈化脱水，三步反应制得关键中间体Ⅰ，工艺合成路线如下：
[0006][0007]该工艺的起始原料L
‑
脯氨酰胺通常由L
‑
脯氨酸(化合物Ⅳ)进行制得，由于L
‑
脯氨酸吡咯环上的氨基的活泼性较高，导致酰胺化过程收率低，也因此导致L
‑
脯氨酰胺的价格昂贵，而且腈化过程使用的脱水剂三氟乙酸酐(TFAA)也较为昂贵，使整体工艺成本较高。专利WO2006100181、WO20080167479等报道了直接以L
‑
脯氨酸为起始原料，先以氯乙酰氯与氨基反应后，再进行酰胺化和腈化反应制得关键中间体Ⅰ，工艺合成路线如下：
[0008][0009]该路线步骤简单，避免了因氨基的活泼性导致的杂质问题，但是氯乙酰基在酰胺化过程中容易部分氨解，且仍然使用了三氟乙酸酐(TFAA)作为脱水剂，工艺收率仅有40％左右，产品杂质也较多，且最终产品的产率和纯度随生产规模的扩大会受到更大影响。
[0010]第二种方法是专利WO20111101861、WO2014020462A1等报道的先保护L
‑
脯氨酰胺的亚氨基后，再进行脱水及脱保护，最后氯乙酰化制备中间体Ⅰ，路线工艺合成路线如下：
[0011][0012]该路线通过氨基的保护，有效的减少了工艺杂质，使用了价格便宜的氰脲酰氯作为脱水剂，便于工业化生产。但该路线仍使用了昂贵的L
‑
脯氨酰胺作为起始原料，而且后续脱保护过程使用了甲基磺酸，而磺酸类属于基因毒性杂质，会导致最终产品存在潜在的基因毒性残留的风险，不利于药品的安全性。若以L
‑
脯氨酸计算，则工艺过程更加复杂，多次的产品结晶纯化造成了大量的收率损失，不具备工业化条件。
[0013]目前一种高收率、高质量、成本较低且适合于工业化的(s)
‑1‑
(2
‑
氯乙酰基)吡咯烷
‑2‑
甲腈的合成工艺亟待开发。

技术实现思路

[0014]针对现有技术中存在的技术问题，本专利技术要解决的技术问题在于提供维格列汀中间体(S)
‑1‑
(2
‑
氯乙酰基)吡咯烷
‑2‑
甲腈的合成方法，通过实验发现L
‑
脯氨酸中的吡咯环的氨基被保护后，各步反应均有较高的转化率，且各步的副产物均能通过萃取和蒸馏的方法除去，开发一种以L
‑
脯氨酸为起始原料，直接一锅法合成Boc
‑
L
‑
脯氨酰胺(化合物
Ⅶ
)的方法，极大简化了Boc
‑
L
‑
脯氨酰胺(化合物
Ⅶ
)制备过程，无需中间结晶纯化过程，可以直接合成至中间体Ⅰ；还开发了在二氯甲烷体系中高效脱除boc保护基的方法，进一步简化了工艺，而且避免了磺酸类杂质引入。本专利技术方法所得产品杂质少，纯度高达99.7％，收率可达60％以上(以L
‑
脯氨酸计)，适合工业化生产。
[0015]本专利技术采取的技术方案如下：一种维格列汀关键中间体的连续制备方法，包括以下步骤：
[0016]1)制备Boc
‑
L
‑
脯氨酰胺：在氮气保护下，向反应容器中L
‑
脯氨酸和二氯甲烷，至L
‑
脯氨酸全部溶解，再加入碱，搅拌控温至0
‑
20℃，滴加二碳酸二叔丁酯至体系溶清，继续控温至0
‑
20℃并滴加氯甲酸乙酯，快速搅拌下，滴加氨水至体系溶清后继续反应3
‑
5h，加入浓
盐酸调节体系至中性，分出有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到Boc
‑
L
‑
脯氨酰胺；
[0017]2)制备(s)
‑1‑
(2
‑
氯乙酰基)吡咯烷
‑2‑
甲腈：向步骤(1)中所得Boc
‑
L
‑
脯氨酰胺中加入二甲基甲酰胺，至Boc
‑
L
‑
脯氨酰胺全部溶解后，加入氰脲酰氯，体系大量析出后，继续反应1
‑
3h，降温至0
‑
20℃，加入碳酸氢钠调节体系至中性，滤除固体，真空蒸除溶剂，加入二氯甲烷至全部溶解，加入脱保护溶剂，控温0
‑
20℃滴入氯化亚砜，反应0.5
‑
2h，加入纯化水至体系溶清后，加入碳酸钠调节体系至中性，分离得到有机相和水相，并反萃水相，有机相中加入三乙胺，控温0
‑
10℃滴加氯乙酰氯，搅拌至反应完全，依次使用3
‑
8％碳酸氢钠水溶液和纯化水洗涤有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和环己烷重结晶，得到(s)
‑1‑
(2
‑
氯乙酰基)吡咯烷
‑2‑
甲腈。
[0018]工艺路线如下：
[0019][0020]所述步骤(1)中的碱为氢氧化钠或三乙胺，其用量为L
‑
脯氨酸摩尔量的1
‑
2倍，优选地，温控为10
‑
15℃。
[0021]所述步骤(1)中氯甲酸乙酯用量为L
‑
脯氨酸摩尔量的1
‑
2倍，优选地，温控为10
‑
15℃，反应时间4h。
[0022]所述步骤(2)中氰脲酰氯与L
‑
脯氨酸的质量比为0.4
‑
0.8：1，优选地，温控为10
‑
15℃，反应时间1h本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种维格列汀关键中间体的连续制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)制备Boc
‑
L
‑
脯氨酰胺：在氮气保护下，向反应容器中L
‑
脯氨酸和二氯甲烷，至L
‑
脯氨酸全部溶解，再加入碱，搅拌控温至0
‑
20℃，滴加二碳酸二叔丁酯至体系溶清，继续控温至0
‑
20℃并滴加氯甲酸乙酯，快速搅拌下，滴加氨水至体系溶清后继续反应3
‑
5h，加入浓盐酸调节体系至中性，分出有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到Boc
‑
L
‑
脯氨酰胺；2)制备(s)
‑1‑
(2
‑
氯乙酰基)吡咯烷
‑2‑
甲腈：向步骤(1)中所得Boc
‑
L
‑
脯氨酰胺中加入二甲基甲酰胺，至Boc
‑
L
‑
脯氨酰胺全部溶解后，加入氰脲酰氯，体系大量析出后，继续反应1
‑
3h，降温至0
‑
20℃，加入碳酸氢钠调节体系至中性，滤除固体，真空蒸除溶剂，加入二氯甲烷至全部溶解，加入脱保护溶剂，控温0
‑
20℃滴入氯化亚砜，反应0.5
‑
2h，加入纯化水至体系溶清后，加入碳酸钠调节体系至中性，分离得到有机相和水相，并反萃水相，有机相中加入三乙胺，控温0
‑
10℃滴加氯乙酰氯，搅拌至反应完全，依次使用3
‑
8％碳酸氢钠水溶液和纯化水洗涤有机相，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和环己烷重结晶，得到(s)
‑1‑
(...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振强，王丽霞，刘新元，梁丙辰，马爱华，
申请(专利权)人：河北合佳医药科技集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：