一种N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-L-天冬酰胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
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芴甲氧羰基
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N
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三苯甲基
‑
L
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天冬酰胺的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种N
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芴甲氧羰基
‑
N
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三苯甲基
‑
L
‑
天冬酰胺的制备方法。

技术介绍

[0002]Desotamide B是深海放线菌Streptomyces scopuliridis SCSIO ZJ46的代谢产物中提取的一种六环肽(甘氨酸
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色氨酸
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亮氨酸
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D
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亮氨酸
‑
缬氨酸
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天冬酰胺)，它的抗菌范围更广，对耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)具有良好的抑制作用，同时对哺乳动物的细胞具有低毒性，作为抗菌药物开发具有很高的价值。其中，天冬酰胺(Asn)对Desotamide B的抗菌活性起到了关键作用。
[0003][0004]N
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芴甲氧羰基
‑
N
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三苯甲基
‑
L
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天冬酰胺作为合成Desotamide B的重要中间体，目前未在相关文献中报道。
[0005]专利CN10129970A公开了一种N
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芴甲氧羰基
‑
N
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三苯甲基
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D/>‑
谷氨酰胺的合成方法，以D
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谷氨酸为原料，先与苄氧羰基氯反应得到N
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苄氧羰基
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D
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谷氨酸，再选择性保护α
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羧基后并转变得到N
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苄氧羰基
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D
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谷氨酰胺苄酯，然后经过三苯甲醇甲基化、脱苄氧羰基和苄基、Fmoc基团保护得到N
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芴甲氧羰基
‑
N
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三苯甲基
‑
D
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谷氨酰胺。该方法的路线繁琐、选择性差，综合收率仅为20％左右，并不适合关键中间体的工业化制备，对于N
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芴甲氧羰基
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N
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三苯甲基
‑
L
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天冬酰胺的制备方法开发也无借鉴意义。

技术实现思路

[0006]为了克服现有技术中的不足，本专利技术提供了一种N
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芴甲氧羰基
‑
N
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三苯甲基
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L
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天冬酰胺的制备方法。
[0007]本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：
[0008]本专利技术提供了一种N
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芴甲氧羰基
‑
N
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三苯甲基
‑
L
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天冬酰胺的制备方法，其特征在
于，包括如下步骤：
[0009](1)以天冬酰胺为原料，在脱水剂和催化剂的参与下，与三苯基甲醇经缩合反应得到N
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(三苯甲基)
‑
L
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天冬酰胺；
[0010](2)以乙酸乙酯/水为反应溶剂，N
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(三苯甲基)
‑
L
‑
天冬酰胺与9
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芴甲氧基羰基化试剂反应得到N
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芴甲氧羰基
‑
N
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三苯甲基
‑
L
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天冬酰胺；
[0011]进一步的，所述步骤(1)中三苯基甲醇与天冬酰胺的摩尔比为1.0～2.0:1，优选1.3～1.5:1；所述三苯基甲醇分批加入；
[0012]进一步的，所述步骤(1)中的脱水剂为醋酐或丙酸酐；所述脱水剂与天冬酰胺的摩尔比为1.5～3.0:1，优选1.6～2.0:1；
[0013]进一步的，所述步骤(1)中的催化剂为浓硫酸或甲磺酸；所述催化剂与天冬酰胺的摩尔比为1.0～1.5:1，优选1.1～1.3:1；
[0014]进一步的，所述步骤(1)中的反应溶剂为醋酸或丙酸；反应溶剂与天冬酰胺的质量比为10～30:1，优选13～22:1；
[0015]进一步的，所述步骤(1)的反应温度为30～40℃，优选33～37℃；反应时间为4～7h，优选5～6h；反应结束后滴加液碱调pH至6～7，降温、甩滤，得反应产物；
[0016]其中，所述液碱滴加前需将反应液加入水中，滴加过程控温在30℃以内；所述降温应至10～20℃；
[0017]进一步的，所述步骤(1)还包括将反应产物多次用乙酸乙酯和/或水溶解、降温、甩滤步骤；
[0018]其中，加入乙酸乙酯后需加热回流至80℃；所述降温应至10～20℃；
[0019]进一步的，所述步骤(2)中的9
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芴甲氧基羰基化试剂优选为9
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芴甲基
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N
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琥珀酰亚胺基碳酸酯；所述9
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芴甲氧基羰基化试剂与N
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(三苯甲基)
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L
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天冬酰胺的摩尔比为1.0～1.5:1，优选1.0～1.05:1；
[0020]进一步的，所述步骤(2)中9
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芴甲基
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N
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琥珀酰亚胺基碳酸酯分批加入至原料反应完全，加入过程中控制反应体系pH＝8；
[0021]进一步的，其特征在于，所述步骤(2)还包括如下后处理步骤：
[0022]S1：反应结束，向洗涤后的酯层中加水、降温搅拌、调pH至2～4，析出固体；
[0023]S2：将步骤S1所得固体用水多次搅洗、甩滤，至水相pH为中性，收集固体；
[0024]S3：将步骤S2所得固体用乙酸乙酯/石油醚打浆、甩滤，至产品合格；所述乙酸乙酯/石油醚的体积比为2:1。
[0025]本专利技术中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
[0026]本专利技术的有益效果在于：以天冬酰胺为原料经缩合反应、羰基化反应即制备得到N
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芴甲氧羰基
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N
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三苯甲基
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L
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天冬酰胺，具有原料易得、路线简单、操作方便、成本低廉等优点；同时后处理方法简单易行，能保证产物具有较高的收率和纯度，适于N
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芴甲氧羰基
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N
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三苯甲基
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L
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天冬酰胺的工业化生产。
附图说明
[0027]图1：实施例1中N
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芴甲氧羰基
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N
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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芴甲氧羰基
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N
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三苯甲基
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L
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天冬酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以天冬酰胺为原料，在脱水剂和催化剂的参与下，与三苯基甲醇经缩合反应得到N
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(三苯甲基)
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L
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天冬酰胺；(2)以乙酸乙酯/水为反应溶剂，N
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(三苯甲基)
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L
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天冬酰胺与9
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芴甲氧基羰基化试剂反应得到N
‑
芴甲氧羰基
‑
N
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三苯甲基
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L
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天冬酰胺。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中三苯基甲醇与天冬酰胺的摩尔比为1.0～2.0:1，所述三苯基甲醇分批加入。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的脱水剂为醋酐或丙酐；所述脱水剂与天冬酰胺的摩尔比为1.5～3.0:1。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的催化剂为浓硫酸或甲磺酸；所述催化剂与天冬酰胺的摩尔比为1.0～1.5:1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的反应溶剂为醋酸或丙酸；反应溶剂与天冬酰胺的质...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉琴，詹玉进，郑建龙，
申请(专利权)人：常州吉恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：