氟他胺在制备治疗转移性肝癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，提供了氟他胺或其衍生物在制备治疗转移性肝癌药物中的应用。进一步，本发明专利技术还提供了一种治疗转移性肝癌的药物组合物，由氟他胺或其衍生物以及药学上可接受的辅料组成。通过小鼠体内实验，氟他胺显著抑制肿瘤细胞生长，阻止恶性肿瘤造成都转移性肝癌发生发展，实验结果在去势实验与回补实验得到验证。雄激素受体敲除雄鼠与野生型雄鼠经脾接种肿瘤细胞实验进一步说明了雄激素在转移性肝癌发挥的关键作用，而阻止雄激素合成同时阻断了雄激素与中性粒细胞为主的免疫细胞作用，进而调控肿瘤微环境，抑制转移性肝癌形成肿瘤灶。形成肿瘤灶。形成肿瘤灶。

【技术实现步骤摘要】
氟他胺在制备治疗转移性肝癌药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及氟他胺或其衍生物在制备治疗转移性肝癌药物中的应用，以及含有氟他胺或其衍生物的药物组合物。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤转移是癌症患者死亡最主要的原因。肝脏是黑色素瘤、胃肠道肿瘤等实体瘤转移最主要的器官之一(Hugen,N.,et al.,Metastatic pattern in colorectal cancer is strongly influenced by histological subtype.Ann Oncol,2014.25(3):p.651
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657.)，转移性肝癌(Liver Metastasis，LM)发病率逐年上升，起病隐匿，预后不良。目前，治疗转移性肝癌以手术切除为主，但只有约25％的患者可切除，并且约有75％的患者切除后复发，约有40％的患者需要再次手术(Nordlinger,B.,et al.,Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer(EORTC 40983):long
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term results of a randomised,controlled,phase 3trial.Lancet Oncol,2013.14(12):p.1208
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15.)。转移性肝癌的高复发率与高死亡率严重危害人民健康，深入研究转移性肝癌的发生发展过程，寻找预防肿瘤肝转移的潜在靶点，探索转移性肝癌的高效治疗方法，对诊治转移性肝癌、维护人民健康具有重要意义。
[0003]性别是影响肿瘤发生发展和治疗效果的关键因素。在非生殖系统恶性肿瘤的患者中，男性相比女性具有更高的发病率与死亡率(Siegel,R.L.,et al.,Cancer Statistics,2021.CA CancerJ Clin,2021.71(1):p.7
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33.)。通过SEER数据库获取5种常见肿瘤患者的临床资料，数据分析发现男性患者出现肝转移的比例高于女性患者，并且男性患者相比女性患者具有更低的总生存期(见图1)。性激素水平与性染色体差异的内在生物学特征是肿瘤性别差异的一个重要原因(Clocchiatti,A.,et al.,Sexual dimorphism in cancer.Nat Rev Cancer,2016.16(5):p.330
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9.)。雄激素与雌激素分别通过雄激素受体(androgen receptor，AR)和雌激素受体(estrogen receptor,Erα,ERβ)，影响免疫细胞的分化与功能，进而有可能调控肝脏微环境，影响肿瘤肝转移。雄激素通过激活AR，进而激活ERK1/2，同时抑制PIAS3与STAT3结合，维持STAT3信号，增强G
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CSF信号，促进中性粒细胞增殖(Chuang,K.H.,et al.,Neutropenia with impaired host defense against microbial infection in mice lacking androgen receptor.J Exp Med,2009.206(5):p.1181
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99.)。目前，肿瘤肝转移的性别差异对肝脏微环境的影响尚不清楚。
[0004]转移性肝癌是一个复杂且连续的过程，包括4个阶段：(1)肿瘤浸润微血管阶段(2)小叶间前血管生成微转移阶段(3)血管生成微转移阶段(4)肿瘤持续生长阶段。尽管只有约0.02％的肿瘤细胞能成功转移(Obenauf,A.C.and J.Massagu
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,Surviving at a Distance:Organ
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Specific Metastasis.Trends Cancer,2015.1(1):p.76
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91.)，但转移性肝癌的发病率已远远超过原发性肝癌(Liu,Z.,et al.,Global incidence trends in primary livercancer by age at diagnosis,sex,region,and etiology,1990
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2017.Cancer,2020.126(10):p.2267
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2278.)。研究证明，肿瘤微环境对循环肿瘤细胞的定植起到关键作用。这一过程中，Kupffer细胞、中性粒细胞等免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用决定了转移灶能否形成。
[0005]氟他胺(flutamide)是第一代抗雄药物，用于治疗前列腺癌。氟他胺属于甲苯胺衍生物与非甾体类抗雄激素，在结构上类似比卡鲁胺和尼鲁胺。免疫细胞在肿瘤肝转移微环境中发挥的功能往往具备两面性，既能促进也能抑制其发生发展。性激素可能通过调控免疫细胞进而影响肿瘤微环境的免疫稳态，成为转移性肝癌临床诊治的潜在靶点。氟他胺竞争性阻断二氢睾酮与雄激素受体的结合，形成不能进入细胞核的无活性复合物，进而抑制雄激素依赖性DNA和蛋白质合成，导致肿瘤细胞生长停滞。
[0006]目前尚未有文献报道氟他胺在转移性肝癌中的防治作用。

技术实现思路

[0007]本专利技术是为解决上述问题而进行的，目的在于提供一种氟他胺或其衍生物的新的医药用途，以及含有氟他胺或其衍生物的药物组合物。
[0008]本专利技术的第一方面在于提供氟他胺或其衍生物在制备治疗转移性肝癌药物中的应用，优选为降低肝脏肿瘤负荷的药物，进一步优选降低肝脏肿瘤负荷的药物为抑制肿瘤细胞向肝脏转移的药物。
[0009]该抗雄激素药物及其衍生物与二氢睾酮竞争性结合雄激素受体位点，阻止二氢睾酮进入细胞核，抑制肿瘤雄激素依赖性生物合成，阻止转移性肝癌发生发展(见图2)。
[0010]本专利技术中的氟他胺衍生物指的是与雄激素受体结合更强的酰基苯胺类化合物，如2
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羟基氟他胺等。
[0011]为了验证氟他胺对于转移性肝癌的防治效果，本专利技术通过在小鼠体内去势实验、雄激素回补实验以及在雄激素受体敲除雄鼠接种肿瘤细胞三个方面验证了氟他胺抑制小鼠转移性肝癌的发生发展。
[0012]对于小鼠体内实验选择C57/BL6，8周龄的小鼠进行实验，雄性小鼠皮下植入200mg氟他胺21天缓释片，3周后分别经脾注射MC38细胞与B16F10细胞，12天后评估肿瘤负荷；雄鼠、雌鼠分别行性腺切除术或假手术，3周后分别经脾注射MC38细胞与B16F10细胞，12天后评估肿瘤负荷；ORX去势雄性小鼠使用DHT或安慰剂治疗，3周后经脾注射MC38细胞，与B16F10细胞，12天后评估肿瘤负荷；雄性Ar
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或WT小鼠经脾注射MC38细胞与B16F10细胞，12天后评估肿瘤负荷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.氟他胺或其衍生物在制备治疗转移性肝癌药物中的应用。2.根据权利要求1所述的氟他胺或其衍生物在制备治疗转移性肝癌药物中的应用，其特征在于：其中，所述治疗转移性肝癌药物为降低肝脏肿瘤负荷的药物。3.根据权利要求2所述的氟他胺或其衍生物在制备治疗转移性肝癌药物中的应用，其特征在于：其中，所述降低肝脏肿瘤负荷的药物为抑制肿瘤细胞向肝脏转移的药物。4.根据权利要求2所述的氟他胺或其衍生物在制备治疗转移性肝癌药物中的应用，其特征在于：其中，所述氟他胺衍生物为酰基苯胺类化合物。5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：王红阳，于乐兴，晏梓钧，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学第三附属医院，
类型：发明
国别省市：