一种靶向PD-L1的多肽及其应用制造技术

本发明专利技术涉及分子生物学和医药技术领域，具体涉及一种靶向PD

【技术实现步骤摘要】
一种靶向PD
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L1的多肽及其应用


[0001]本专利技术是申请号为201910480489.X，名称为“一种靶向PD
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L1的多肽及其制备方法和应用”的专利申请的分案申请。本专利技术涉及分子生物学和医药
，具体涉及一种靶向程序性死亡配体
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1(PD
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L1)的多肽及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]随着肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的快速发展和相互渗透，肿瘤免疫治疗已发展成为一种新的、重要的抗肿瘤治疗手段。与以往的手术治疗、化药治疗、放射治疗和靶向治疗不同，肿瘤免疫治疗通过激活人体自身免疫系统来对抗肿瘤。目前，针对免疫检查点的抑制剂在多种实体瘤的治疗中表现出了较好的临床效果，使人们认识到免疫治疗能够真正成为恶性肿瘤治疗的重要工具。肿瘤免疫治疗有多种治疗策略，包括非特异性免疫刺激剂、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞疗法，以及单抗治疗。由于肿瘤具有极大的异质性和遗传不稳定性，其发病机制复杂，单独依靠某一种治疗手段难以达到理想的抗肿瘤效果，因此在深入研究不同治疗手段之间相互作用机制的基础上，联合肿瘤靶向治疗和不同类型免疫治疗的抗肿瘤策略有可能是未来肿瘤免疫治疗的发展方向。
[0003]肿瘤免疫治疗的核心是激活肿瘤患者T淋巴细胞的抗肿瘤反应，以提高其对肿瘤细胞的杀伤功能。T细胞介导的细胞免疫在识别和杀伤肿瘤细胞的过程中起着重要的作用，T细胞对肿瘤细胞有明确的靶向性和特异性，能通过识别并聚集到肿瘤抗原表达的部位而产生长程免疫应答反应，直接抑制和杀伤肿瘤细胞。树突状细胞(dendritic cell，DC)在T细胞识别过程中发挥至关重要的作用。T细胞通过T细胞受体(TCR)与肿瘤细胞表面的带有特异性抗原的主要组织相容性复合体(MHC)结合，从而识别肿瘤细胞。TCR和MHC分子的相互作用受到一系列免疫检查点的控制，可以使T细胞激活或抑制。其中，程序性死亡受体1(PD
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1)和程序性死亡配体
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1(PD
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L1)通路是抑制性免疫检查点，它们结合可以使T细胞的免疫活性受到抑制，在免疫耐受中发挥重要作用，这也是肿瘤细胞免疫逃逸的重要原因。
[0004]程序性死亡配体
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1(Programmed death receptor ligand
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1,PD
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L1,又称为B7
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H1)是程序性死亡因子
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1(Programmed death
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1,PD
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1)的配体，在1992年首次作为基因被发现并进行了克隆，是典型的负性协同刺激分子，其可转录诱导T细胞程序化死亡，是目前免疫学研究领域的热门对象之一。PD
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L1主要表达于抗原提呈细胞、B细胞、T细胞、上皮细胞、肌细胞、内皮细胞及各种肿瘤细胞(PD
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L1表达于人类多种肿瘤细胞表面，例如肺癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌、食管癌、乳腺癌等)，并参与肿瘤相关的免疫反应。PD
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L1属于B7家族的Ⅰ型跨膜蛋白，是由290个氨基酸亚基组成的跨膜蛋白，胞外段为两个免疫球蛋白恒定区Ig C和Ig V样结构域。在肿瘤免疫微环境中，PD
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L1作为一个代表性的负性共刺激分子，其通过与T淋巴细胞表面PD
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1结合，诱导免疫受体酪氨酸抑制基序的磷酸化，在体内外均能促进抗原特异性人类T细胞克隆的凋亡，抑制T细胞的增殖分化和诱导效应T细胞的耗竭。肿瘤细胞可异常上调PD
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L1以及PD
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1的表达，抑制T细胞的免疫活性，造成肿瘤免疫逃逸，导致肿瘤发生、发展。高表达PD
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L1的肿瘤患者预后差、生存率低。综上所述，PD
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L1参与
了肿瘤的发生、发展过程，并协助肿瘤细胞逃避机体免疫系统的杀伤作用，使肿瘤可进一步恶化。PD
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1/PD
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L1信号通路在肿瘤免疫中起到关键性作用，同时也为肿瘤免疫治疗提供了新的分子靶标。因此，阻断PD
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1/PD
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L1信号通路、重新激活机体免疫系统对肿瘤的杀伤作用，改造肿瘤赖以生存的“土壤”成为了新的恶性肿瘤治疗热点。
[0005]近年来，针对PD
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1/PD
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L1的抗体药物研究比较深入，部分药物已经市场化。目前，阻断PD
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1/PD
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L1通路的免疫检查点抑制剂主要分为两大类：(1)针对PD
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1的单克隆抗体，nivolumab和pembrolizumab；(2)针对PD
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L1的单克隆抗体，BMS
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936559、MPDL3280A、atezolizumab、avelumab和durvalumab。在临床试验中，目前，PD
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1或PD
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L1单克隆抗体已经在多种实体瘤如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肝癌、胃及食道癌、乳腺癌、小细胞肺癌等疾病中进行了临床研究，取得了显著性临床效果，能够阻止晚期转移性肿瘤的进程，有望实质性改善患者总生存期。研究数据显示，在肿瘤高水平表达PD
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L1(肿瘤比例得分≥50％)的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，与标准化疗相比，Keytruda单药治疗在主要终点(无进展生存期，PFS)和次要终点(总生存期，OS)均表现出优越性。
[0006]目前的共识是PD
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L1表达高，PD1或PDL1免疫药物整体效果比较好。然而多项临床试验结果提示，只有约20％的NSCLC患者能从中获益，其它肿瘤的大量患者以及恶性肿瘤患者对治疗没有反应，同时存在着药物相关的不良反应，包括皮肤瘙痒、食欲不振、疲劳等，皮肤炎、结肠炎、肝炎、下垂体炎等。PD1或PDL1两种阻断剂的不良反应以及疗效之间的差异需要在临床试验中进一步探讨，用于指导临床用药，降低不良反应对特殊人群的危害，取得更好的临床疗效。因此，探寻合适的疗效检测标志物，进而精准的选择出免疫治疗潜在的获益人群成为研究的热点。PD
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L1在肿瘤细胞或肿瘤基质的表达，已经被建议作为PD
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1或PD
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L1定向免疫治疗反应预测的潜在疗效预测标志物。但目前对PD
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L1表达的检测尚未得到统一的国际标准。研究PD
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L1在不同肿瘤的表达情况，以及其与患者临床病理参数、预后的相关性，可为不同肿瘤的免疫治疗提供治疗及预后相关的临床参考和依据；二者与肿瘤的密切关系决定了PD
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L1是当前肿瘤诊断和免疫治疗的热门分子靶标之一，其表达水平也是肿瘤预后的指标之一。
[0007]到目前为止，通过手术切除肿瘤或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向PD
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L1的多肽，其特征在于，其氨基酸序列为NKWTEDE。2.一种核酸，其特征在于，其编码权利要求1所述多肽。3.包含权利要求2所述核酸的生物材料，其特征在于，所述生物材料包括表达盒、载体、转座子、宿主细胞或转基因细胞系。4.权利要求1所述多肽的偶联物，其特征在于，所述偶联物由权利要求1所述多肽与载体以共价或非共价的方式连接或作用得到；优选地，所述载体包括荧光素、抗体、多聚物、高分子材料、纳米材料、脂质体、油性化合物、无机材料中的任意一种或多种。5.权利要求1所述多肽或权利要求2所述核酸或权利要求3所述生物材料或权利要求4所述偶联物的如下任意一种应用：(1)在制备用于PD
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L1/PD1介导疾病的预防或治疗的药物、诊断试剂、诊断试剂盒或显影制剂中的应用；(2)在诊断、预防或治疗PD
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L1/PD1介导疾病中的应用；(3)在制备用于检测细胞PD
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L1表达水平的试剂中的应用；(4)在检测细胞PD
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L1表达水平中的应用；优选地，所述PD
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L1/PD1介导疾病包括肿瘤、类风湿性关节炎、HCV感染、过敏性紫癜、再生障碍性贫血、动脉粥样硬化、冠心病中的任...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡志远，钱怡霞，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：