一种洛普替尼晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了(7S,13R)

【技术实现步骤摘要】
一种洛普替尼晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及(7S,13R)
‑
11氟
‑
7,14
‑
二甲基
‑
6,7,13,14
‑
四氢
‑
1,15
‑
乙烯桥吡唑并[4,3
‑
f][1,4,8,10]‑
苯并氧杂三氮杂环十三炔
‑
4(5H)
‑
酮的新晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]洛普替尼(TPX
‑
0005)是一种强效的小分子多靶标激酶抑制剂，其显示出对抗野生型和突变型ALA(间变性淋巴瘤激酶)、野生型和突变型ROS1(ROS1原癌基因受体酪氨酸激酶)、TRK家族激酶(原肌球蛋白相关受体酪氨酸激酶)、Janus家族激酶的JAK2、SRC(Src家族蛋白酪氨酸激酶(SFK))和FAK(粘着斑激酶)的活性。它是TP Therapeutics公司研发的第四代ALK抑制剂。2017年6月28日，TP Therapeutics公司宣布FDA已经向其在研临床新药化合物TPX
‑
0005颁发了孤儿药资格，用于治疗携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC(非小细胞肺癌)患者。
[0003]它拥有一种紧凑的三维大环分子结构，分子量为355.4，比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小。众所周知，ALK抑制剂耐药性机制总体来说有以下几种：ALK激酶域继发性耐药突变、ALK融合基因拷贝数扩增、旁路和下游通路的激活、上皮间充质转化等。TPX
‑
0005的紧凑的小分子结构使它在ATP内部与中心结合位点结合，并且避免ATP结合位点之外的突变造成的空间位阻，即避免临床耐药突变的干扰。洛普替尼(TPX
‑
0005)的化学名称为(7S,13R)
‑
11氟
‑
7,14
‑
二甲基
‑
6,7,13,14
‑
四氢
‑
1,15
‑
乙烯桥吡唑并[4,3
‑
f][1,4,8,10]‑
苯并氧杂三氮杂环十三炔
‑
4(5H)
‑
酮，其分子结构式如下所示：
[0004][0005]专利WO2017007759报道了式(I)化合物的1个晶型——形态1，但未公开报道该晶型任何关于稳定性、溶解性、引湿性、粉体性能等一些对于产品开发具有重要意义的物理化学性质。而其报道的制备方法为浓缩析晶，具有不可预见的放大效应，即在放大生产过程中采用浓缩结晶很难控制晶体的粒度和晶习等，导致批次间的不一致，进而影响后续制剂等工艺。另外，上述制备方法中需要使用二氯甲烷和甲醇，对动物有致癌性，环境友好性低。
[0006]对于药物研发而言，对多晶型的研究是一个至关重要的内容。晶型不同可造成药物的溶解度、稳定性和流动性等差异，从而影响药物的安全性和有效性，进而导致临床效果的不同。为了得到稳定的、适于药用的剂型，需要提供稳定性高、可工业化生产的晶型。因此，本领域仍需要开发一种在不同的温度、湿度以及研磨条件下稳定性好的晶型，以满足药物开发、制剂配方制备及工业化生产的需要。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供易于制备、稳定性高的式(I)化合物的新晶型，以满足药物研究及工业化生产的需要。
[0008]本专利技术的第一方面，提供了一种式(I)化合物的晶型：所述晶型包括晶型CM
‑
I、晶型CM
‑
II、晶型CM
‑
III、晶型CM
‑
IV、晶型CM
‑
V、晶型CM
‑
VI、晶型CM
‑
VII和/或晶型CM
‑
VIII。
[0009][0010]优选地，所述晶型选自下组：晶型CM
‑
I、晶型CM
‑
II、晶型CM
‑
III；
[0011]其中，所述晶型CM
‑
I的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：7.7
°±
0.2
°
、8.9
°±
0.2
°
、11.3
°±
0.2
°
、15.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
；
[0012]所述晶型CM
‑
II的XRPD包括3个或3个以上选自下组的2θ值：10.7
°±
0.2
°
、12.4
°±
0.2
°
、19.1
°±
0.2
°
、22.8
°±
0.2
°
；
[0013]所述晶型CM
‑
III的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.9
°±
0.2
°
、9.1
°±
0.2
°
、9.7
°±
0.2
°
、18.9
°±
0.2
°
。
[0014]优选地，所述晶型为晶型CM
‑
I，其中所述晶型CM
‑
I的XRPD图包括2个或2个以上(如2、3、4个)选自下组的2θ值：7.7
°±
0.2
°
、8.9
°±
0.2
°
、11.3
°±
0.2
°
、15.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
。
[0015]优选地，所述晶型为晶型CM
‑
II，其中所述晶型CM
‑
II的XRPD包括3个或3个以上(如3、4、5个)选自下组的2θ值：10.7
°±
0.2
°
、12.4
°±
0.2
°
、19.1
°±
0.2
°
、22.8
°±
0.2
°
。
[0016]优选地，所述晶型为晶型CM
‑
III，其中所述晶型CM
‑
III的XRPD图包括3个或3个以上(如3、4、5个)选自下组的2θ值：7.9
°±
0.2
°
、9.1
°±
0.2
°
、9.7
°±
0.2
°
、18.9
°±<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的化合物的晶型：2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型选自下组：晶型CM
‑
I、晶型CM
‑
II、晶型CM
‑
III；其中，所述晶型CM
‑
I的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：7.7
°±
0.2
°
、8.9
°±
0.2
°
、11.3
°±
0.2
°
、15.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
；所述晶型CM
‑
II的XRPD包括3个或3个以上选自下组的2θ值：10.7
°±
0.2
°
、12.4
°±
0.2
°
、19.1
°±
0.2
°
、22.8
°±
0.2
°
；所述晶型CM
‑
III的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.9
°±
0.2
°
、9.1
°±
0.2
°
、9.7
°±
0.2
°
、18.9
°±
0.2
°
。3.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述晶型CM
‑
I具有选自下组的一个或多个特征：1)所述晶型CM
‑
I的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：3.9
°±
0.2
°
、7.7
°±
0.2
°
、8.9
°±
0.2
°
、11.3
°±
0.2
°
、14.3
°±
0.2
°
、15.5
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、20.0
°±
0.2
°
、22.7
°±
0.2
°
、23.3
°±
0.2
°
、25.1
°±
0.2
°
、28.9
°±
0.2
°
；2)所述晶型CM
‑
I具有基本如图1所示的XRPD图；3)所述晶型CM
‑
I具有基本如图2所示的TGA图；4)所述晶型CM
‑
I具有基本如图3所示的DSC图；5)所述晶型CM
‑
I具有基本如图4所示的1H NMR图谱。4.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述晶型CM
‑
II具有选自下组的一个或多个特征：1)所述晶型CM
‑
II的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.2
°±
0.2
°
、8.8
°±
0.2
°
、10.7
°±
0.2
°
、12.4
°±
0.2
°
、16.4
°±
0.2
°
、17.0
°±
0.2
°
、17.5
°±
0.2
°
、19.1
°±
0.2
°
、20.2
°±
0.2
°
、21.4
°±
0.2
°
、22.3
°±
0.2
°
、22.8
°±
0.2
°
、24.5
°±
0.2
°
、26.8
°±

【专利技术属性】
技术研发人员：彭欢，闵思佳，张凤杰，张良，
申请(专利权)人：上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：