含PACAP肽或PACAP的稳定化肽的神经营养性角膜炎的预防或治疗用组合物制造技术

本发明专利技术以提供神经营养性角膜炎的预防或治疗用组合物作为目的。本发明专利技术人发现PACAP肽在神经营养性角膜炎模型中，发挥角膜损伤的抑制效果，以及在培养神经细胞模型中促进神经轴索延伸。再者，提供通过将PACAP的序列中的3位及/或8位的天冬氨酸的羧基用四唑取代，稳定性显著地亢进，含PACAP肽或稳定化的PACAP肽的神经营养性角膜炎的预防或治疗用组合物、以及神经轴索延伸促进剂。经轴索延伸促进剂。经轴索延伸促进剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含PACAP肽或PACAP的稳定化肽的神经营养性角膜炎的预防或治疗用组合物


[0001]本专利技术涉及含具有PACAP的生理活性的稳定化肽的神经营养性角膜炎的预防或治疗用组合物。

技术介绍

[0002]角膜的知觉通过眨眼反射及流泪反射而对于预防损伤而言重要，被角膜神经支配。一方面，角膜神经不仅介导知觉，对于角膜上皮，经从角膜神经终末释放的神经传递物质或神经生长因子的分泌，对角膜上皮细胞增殖产生影响。角膜神经受损伤，则知晓角膜上皮细胞的代谢发生改变，损害增殖性，引起营养障碍性溃疡。神经营养性角膜炎或神经麻痹性角膜症是以三叉神经的损伤作为原因的变性角膜疾病，引起角膜上皮的损伤。在最重症型中有带来角膜的溃疡－融解－穿孔时，损害患者的目视确认能力。称为如角膜的疱疹一样的病毒感染、眼外伤、角膜手术、再者糖尿病的全身症状等，各种各样的临床症状可成为神经营养性角膜炎的原因。特别是，疱疹的感染有占神经营养性角膜炎的27％的报告。神经营养性角膜炎尽管很早就知晓其存在，但尚未开发其有效的治疗方法。
[0003]随神经科学的发展，发现了各种神经保护因子，期待作为神经障碍的预防或治疗药的开发。发现了减少引起神经变性的自由基或兴奋性氨基酸的药剂或可保护及/或修复神经细胞的药剂(例如神经营养因子或免疫抑制剂等的免疫亲和素配体等)具有神经保护作用的同时，发现了垂体腺苷酸环化酶活化多肽(PACAP)、CD44或人脑羧基肽酶B(HBCPB)等的生物体内蛋白质具有神经保护作用(专利文献1及2)。
[0004]垂体腺苷酸环化酶活化多肽(PACAP)是从绵羊下丘脑提取物发现的神经肽。PACAP可在垂体前叶细胞中具有刺激cAMP形成的活性。作为PACAP，存在由38个氨基酸残基构成的PACAP38和由27个氨基酸残基构成的PACAP27，两者均具有同等的作用(非专利文献1及2)。PACAP属于血管活性肠多肽(VIP)/胰泌素/胰高血糖素超家族，人PACAP27的序列与血管活性肠多肽(VIP)具有68％的相同性。PACAP和VIP与PAC1受体(PAC1R)、VPAC1受体(VPAC1R)及VPAC2受体(VPAC2R)结合，在对于这些受体的亲和性的点不同。PAC1R对于PACAP具有高的选择性地结合，对于PACAP的亲和性与对于VIP的亲和性比较高1000倍以上。一方面，VPAC1R及VPAC2R一同，对于PACAP和VIP具有同程度的亲和性。知晓PACAP具有多样的生理作用，具有作为神经保护物质、免疫抑制因子、血管扩张因子、外分泌线段泌促进因子(专利文献3)、神经突起形成促进因子(专利文献4)的生理作用。
[0005]利用PACAP所具有的多样的生理活性而进行药品的开发。但是知晓，如PACAP一样的比较短的肽多在水溶液中不稳定，另外，起因于缺乏蛋白酶抗性而在生物体内的半衰期短的问题。
[0006]【现有技术文献】
[0007]【专利文献】
[0008]专利文献1：特表2014
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510101号公报
[0009]专利文献2：特开2012
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232952号公报
[0010]专利文献3：特开2009
‑
269818号公报
[0011]专利文献4：国际公开第2005/102375号
[0012]【非专利文献】
[0013]非专利文献1：S.Bourgault(2009)Current Medicinal Chemistry 16,4462
‑
4480
[0014]非专利文献2：Louise Dickson(2009)Pharmacology&Therapeutics,12,294
‑
316
[0015]非专利文献3：Alessandro Lambiase(2012)Investigative Ophthalmology&Visual Science,vol.53,No.13,p.8280
‑
8287
[0016]【专利技术的概要】
[0017]【专利技术要解决的课题】
[0018]本专利技术旨在提供神经营养性角膜炎的预防或治疗用组合物。
[0019]【用于解决课题的手段】
[0020]本专利技术人发现，PACAP肽或其稳定化肽在神经营养性角膜炎模型中发挥角膜损伤的抑制效果，以及在培养神经细胞模型中促进神经轴索延伸，从而完成本专利技术。再者，作为发现稳定化肽，通过将存在于PACAP肽中的天冬氨酸的羧基取代为四唑，可大幅地提高在水溶液中的稳定性。
[0021]从而，本专利技术涉及以下技术方案：
[0022][1
‑
1]神经营养性角膜炎的预防或治疗用医药组合物，其含由以下的序列所表示的序列、或者其稳定化序列构成的肽：
[0023]HSDGIFTDSY SRYRKQMAVK KYLAAVLGKR YKQRVKNK(SEQ ID NO:1)、或者
[0024]HSDGIFTDSY SRYRKQMAVK KYLAAVL(SEQ ID NO:2)。
[0025][1
‑
2]用于在神经营养性角膜炎的预防或治疗中使用的肽，其为由以下的序列所表示的序列、或者其稳定化序列构成的肽：
[0026]HSDGIFTDSY SRYRKQMAVK KYLAAVLGKR YKQRVKNK(SEQ ID NO:1)、或者
[0027]HSDGIFTDSY SRYRKQMAVK KYLAAVL(SEQ ID NO:2)。
[0028][1
‑
3]神经营养性角膜炎的预防或治疗方法，包括向需要神经营养性角膜炎的治疗或预防的对象施用由以下的序列所表示的序列、或者其稳定化序列构成的肽：
[0029]HSDGIFTDSY SRYRKQMAVK KYLAAVLGKR YKQRVKNK(SEQ ID NO:1)、或者
[0030]HSDGIFTDSY SRYRKQMAVK KYLAAVL(SEQ ID NO:2)。
[0031][1
‑
4]由以下的序列所表示的序列、或者其稳定化序列构成的肽用于制造神经营养性角膜炎的治疗用的医药的用途：
[0032]HSDGIFTDSY SRYRKQMAVK KYLAAVLGKR YKQRVKNK(SEQ ID NO:1)、或者
[0033]HSDGIFTDSY SRYRKQMAVK KYLAAVL(SEQ ID NO:2)。
[0034][2]由上述稳定化序列构成的肽是在SEQ ID NO:1或2的序列中，3位及/或8位的天冬氨酸残基的羧基被取代为四唑的序列、或者所述序列的一部分发生改变的序列，其中在上述稳定化序列是所述序列的一部分发生改变的序列时，由稳定化序列构成的肽具有向PAC1R、VPAC1R及VPACR2的结合性的，项目1
‑
1所述的预防或治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.神经营养性角膜炎的预防或治疗用医药组合物，其含由以下的序列所表示的序列、或者其稳定化序列构成的肽：HSDGIFTDSY SRYRKQMAVK KYLAAVLGKR YKQRVKNK(SEQ ID NO:1)、或者HSDGIFTDSY SRYRKQMAVK KYLAAVL(SEQ ID NO:2)。2.权利要求1所述的预防或治疗用医药组合物，其中由所述稳定化序列构成的肽是在SEQ ID NO:1或2的序列中，3位及/或8位的天冬氨酸残基的羧基被取代为四唑的序列、或者所述序列的一部分发生改变的序列，其中由所述稳定化序列构成的肽具有与PAC1R、VPAC1R及/或VPACR2的结合性。3.权利要求1或2所述的预防或治疗用组合物，其含由所述稳定化序列构成的肽，所述由所述稳定化序列构成的肽是由下述的式所表示的序列中3位及/或8位的天冬氨酸残基的羧基被取代为四唑的序列或其改变序列构成的肽：H
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X1‑
D
‑
G
‑
I
‑
F
‑
T
‑
D
‑
X2‑
Y
‑
X3‑
R
‑
Y
‑
R
‑
X4‑
X5‑
X6‑
A
‑
X7‑
X8‑
X9‑
Y
‑
L
‑
A
‑
A
‑
V
‑
X
10
(SEQ ID NO:3)式中，X1是中性氨基酸，X2是中性氨基酸，X3是中性氨基酸，X4是碱性氨基酸，X5是中性氨基酸或egTz，X6是非极性氨基酸，X7是非极性氨基酸，X8是碱性氨基酸，X9是碱性氨基酸，X
10
是中性氨基酸，所述肽具有与PAC1R、VPAC1R及/或VPACR2的结合性，所述改变序列是SEQ ID NO:3的序列中缺失或附加1个或多个氨基酸的序列。4.权利要求3所述的预防或治疗用组合物，其中在X1、X2、及X3中的中性氨基酸是丙氨酸或丝氨酸。5.权利要求3或4所述的预防或治疗用组合物，其中在X4、X8、及X...

【专利技术属性】
技术研发人员：权利要求书二页说明书二三页序列表二三页附图四页，
申请(专利权)人：千寿制药株式会社，
类型：发明
国别省市：