本发明专利技术公开了一类新颖的式(I)所示的铂类化合物，以及它们作为药剂、特别是用于单独或联合治疗癌症，预防癌症的药剂的用途。实验证明本发明专利技术的新式铂类化合物具有优越的体内抗肿瘤作用，显著优于临床药物卡铂；并且显著地改善了铂类药物的水溶性，可以制成冻干粉或注射液，解决了临床上使用不方便的缺陷。综上所述，本发明专利技术公布的铂类化合物，具有良好的临床应用前景。应用前景。应用前景。
【技术实现步骤摘要】
一类治疗癌症用的铂类化合物及其制备方法
[0001]本专利技术涉及到一类新颖的铂类抗癌化合物及其制备方法，属于化学制药领域。
技术介绍
[0002]癌症是一种严重威胁人类健康和生命的疾病。2015年，我国国内癌症新发病例430万，死亡病例280万。我国癌症发病和死亡人数已居世界第一位，每天约1万人确诊癌症，平均每分钟就有7人。癌症已成为人类亟待攻克的医学难题之一。
[0003]目前治疗癌症主要有三大手段：手术治疗、放射治疗和化学治疗。化学治疗的基础是化疗药物，世界各国每年都投入大量人力物力和财力进行抗癌药物的研究。铂类药物在临床癌症治疗中的应用起源于1969年，当时Rosenberg等人发现了铂(II)配合物顺铂的有前景的抗癌活性。以顺铂、卡铂以及奥沙利铂等为代表的铂类药物由于其抗癌活性强、作用谱较广，是治疗许多肿瘤的首选药物，得到广泛使用。据最新统计，现临床使用的联合化疗方案中，有85％的方案是铂类抗肿瘤药物为主药，或有铂类抗肿瘤药物参与配伍。
[0004]研究表明铂类药物存在水溶性差的缺陷,顺铂的水溶性为1.0mg/ml,卡铂的水溶性为17.0mg/ml,奥沙利铂的水溶性为6.0mg/ml，给药品制剂的稳定性和临床应用带来了很多的不利影响。铂类药物过低的水溶性，还直接影响到药物在体内的蓄积和代谢，导致其积蓄在肾脏组织和血液里，不能被身体及时排出，很容易产生积累性中毒。
[0005]大量临床试验研究证实，抗肿瘤血管生成在癌症的治疗中至关重要，是抑制肿瘤生长过程中的关键一环。肿瘤血管生成被整合素家族中的各种蛋白分子调控，如αvβ3，αvβ6,α5β1等。整合素最早由Richard于1987年提出，是由α和β两个亚基组成的一类异源二聚体跨膜糖蛋白。目前已知至少有25种α亚基和11种β亚基，两者相互连接组成20多种不同的整合素分子。整合素是一种细胞外基质受体，其中整合素αvβ3在新生血管内皮细胞和成神经细胞瘤、骨肉瘤、成胶质细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤细胞表面高表达，而在已存在的血管和正常组织中不表达或表达很低；整合素αvβ6在胰腺癌、乳腺癌、肺癌、口腔和皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、胃癌和子宫内膜癌中表达上调，在正常成人中的表达下调；整合素α5β1在结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌和神经胶质瘤等多种肿瘤中高表达，在成熟的正常细胞和血管不表达或者低表达。在肿瘤生长和转移过程中的高度限制表达，使整合素成为非常有利于肿瘤靶向治疗的靶点。
技术实现思路
[0006]本专利技术公开了一类新颖的式(I)所示的铂类化合物，以及它们作为药剂、特别是用于单独或联合治疗癌症，预防癌症的药剂的用途。
[0007][0008]本专利技术公开了一类新颖的式(I)所示的铂类化合物，与现有技术的抗肿瘤铂类相比，本专利技术公开的铂类化合物，其溶解度和体内抑瘤活性有了极大的改善，产生了意想不到的技术效果。
[0009][0010]本专利技术提供了下式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
[0011][0012]其中：
[0013]R1，R2连接在一起，形成如下结构：
[0014][0015]R3为具有一定功能性的基团，其特征在于可有效地增强铂类化合物的靶向性或水溶性。
[0016]在本专利技术某些实施方案中，R1，R2连接在一起，形成(A1)，(A2)，(A3)或(A4)部分：
[0017][0018]在本专利技术某些实施方案中，R1，R2连接在一起形成(A1)部分，该系列铂类化合物通式为：
[0019]在本专利技术某些实施方案中，R1，R2连接在一起形成(A2)部分，该系列铂类化合物通式为：
[0020]在本专利技术某些实施方案中，R1，R2连接在一起形成(A3)部分，该系列铂类化合物通式为：
[0021]在本专利技术某些实施方案中，R1，R2连接在一起形成(A4)部分，该系列铂类化合物通式为：
[0022]在本专利技术某些实施方案中，R3为具有一定功能性的基团，其特征在于可有效地增强铂类化合物的靶向性或水溶性；
[0023]R3选自以下结构：
[0024][0025]其中，X选自C或者O；R4为连接臂，具有提高化合物水溶性的功能；R5为具有靶向功能的基团。
[0026]在本专利技术某些实施方案中，R4选自：C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基羰基，任选被1-2个卤素取代的苯氧基或苯基氨基，C1-12烷基氨基，C1-12烷氧基-C1-12烷基氨基，C1-12烷基羰基氧基，C1-12烷基-C3-8环烷基羰基氧基，(C1-4烷基-O)m-C1-12烷基羰基氧基，C1-12烷基羰基氨基-(C1-4烷基-O)m-C1-12烷基羰基氧基，C1-12烷基羰基氨基和苯基-C1-12烷基羰基氨基。
[0027]在本专利技术某些实施方案中，R4选自以下结构：
[0028][0029][0030]在本专利技术某些实施方案中，R5选自：人血白蛋白HAS；结合肿瘤相关抗原的抗体，如抗叶酸受体α抗体、抗间皮素抗体、抗Her2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGFR抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD28抗体、抗CD33抗体、抗BR96抗体；可与肿瘤细胞表面整合素受体特异性结合的分子。
[0031]在本专利技术某些实施方案中，R5选自可与肿瘤细胞表面整合素受体特异性结合的分子，其中的整合素受体包括但不限于αvβ3，αvβ6,α5β1。
[0032]在本专利技术某些实施方案中，R5选自：可与整合素特异性结合的分子，在化学结构上都包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)三肽序列，优选但并不限于以下结构：
[0033][0034][0035]在本专利技术某些实施方案中，结构通式如下任一所示：
[0036][0037][0038]在本专利技术某些实施方案中，所述式(I)化合物为：
[0039][0040][0041][0042][0043][0044][0045][0046][0047][0048][0049][0050][0051][0052]本专利技术提供了一种药物组合物，其包含权利要求1-14任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和可接受载体。
[0053]本专利技术提供了一种上述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或上述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症药物中的应用。其中癌症优选自胃肠癌、结肠直肠癌、结肠癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、胆道癌、胃癌、泌尿生殖系统癌症、膀胱癌、睾丸癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、骨原性肉瘤、食管癌、喉癌、前列腺癌、激素抵抗性前列腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳癌、三阴性乳癌、具有BRCA1和/或BRCA2基因突变的乳癌、血液癌症、白血病、急性原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、弥散性大B-细胞淋巴瘤、卵巢癌、脑癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾癌、表皮样癌、皮肤癌、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和口癌，更优选自结肠直肠癌、结肠癌、胰腺癌本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.下式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1，R2连接在一起，形成如下结构：R3为具有一定功能性的基团，其特征在于可有效地增强铂类化合物的靶向性或水溶性。2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1，R2连接在一起，形成(A1)，(A2)，(A3)或(A4)部分：3.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1，R2连接在一起形成(A1)部分，该系列铂类化合物通式为：4.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1，R2连接在
一起形成(A2)部分，该系列铂类化合物通式为：5.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1，R2连接在一起形成(A3)部分，该系列铂类化合物通式为：6.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1，R2连接在一起形成(A4)部分，该系列铂类化合物通式为：7.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，R3为具有一定功能性的基团，其特征在于可有效地增强铂类化合物的靶向性或水溶性；R3选自以下结构：其中，X选自C或者O；R4为连接臂，具有提高化合物水溶性的功能；R5为具有靶向功能的基团。8.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自：C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基羰基，任选被1-2个卤素取代的苯氧基或苯基氨基，C1-12烷基氨基，C1-12烷氧基-C1-12烷基氨基，C1-12烷基羰基氧基，C1-12烷基-C3-8环烷基羰基氧基，(C1-4烷基-O)m-C1-12烷基羰基氧基，C1-12烷基羰基氨基-(C1-4烷基-O)m-C1-12烷基羰基氧基，C1-12烷基羰基氨基和苯基-C1-12烷基羰基氨基。9.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自以下结构：
10.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5选自：人血白蛋白HAS；结合肿瘤相关抗原的抗体，如抗叶酸受体α抗体、抗间皮素抗体、抗Her2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGFR抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD28抗体、抗CD33抗体、抗BR96抗体；可与...
【专利技术属性】
技术研发人员：张茹玲，
申请(专利权)人：上海海聚生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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