一种具有ROS智能响应的八臂聚乙二醇-苯硼酸-甘草酸药物递送系统及其制备方法技术方案

本发明专利技术公开了一种具有ROS智能响应的八臂聚乙二醇

【技术实现步骤摘要】
一种具有ROS智能响应的八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸药物递送系统及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种具有ROS智能响应的八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸药物递送系统及其制备方法，属于生物医药和高分子纳米材料


技术介绍

[0002]作为甘草的主要活性成分，甘草酸具有广泛的药理作用，包括抗肿瘤作用和抗病毒作用等，但其也存在天然活性成分普遍的问题，如药物水溶性差、体内循环时间短等问题。近年来，智能响应药物递送系统被广泛应用于抗肿瘤药物递送，其高负载量和智能响应的特点大大降低了治疗的副作用，为肿瘤治疗开辟了新的方向。
[0003]同时，回顾人类的历史，病毒感染一直持续威胁着人类的健康，造成严重的经济损失和社会影响。新型冠状病毒肺炎(COVID
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19)的爆发再次对人类健康和社会公共卫生安全产生了极大的威胁。近十年来，在SARS和COVID
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19的治疗过程中，甘草酸都发挥了重要的作用。其主要的抗病毒机制包括：抑制病毒的附着和渗透，抑制病毒DNA 的复制和相关蛋白的表达，调节细胞因子以发挥抗炎作用等。冠状病毒主要通过刺突蛋白(S 蛋白)与人血管紧张素转化酶2(ACE2)结合进入细胞。已有研究表明，甘草酸可与S蛋白结合，阻碍其与ACE2受体蛋白的结合，进而抑制病毒感染。针对甘草酸与病毒S蛋白结合这一作用机制，将药物递送系统用于抗病毒药物递送，设计具有广谱、多作用位点的药物递送系统，将为广谱抗病毒药物的开发提供新的可能。
[0004]在上述研究的基础上，本专利技术以端基为羧基的八臂聚乙二醇为骨架，经酰胺化反应连接苯硼酸后，通过硼酸酯键连接甘草酸，得到八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸结合物。该药物递送系统具有多个柔性臂，不仅能够在抗肿瘤方面发挥重要，而且可在病毒表面结合多个S 蛋白，有效地降低病毒对细胞的感染，为抗病毒药物的开发提供新的可能。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种具有ROS智能响应的八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸药物递送系统及其制备方法：首先端基为羧基的八臂聚乙二醇(8arm
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PEG
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COOH)通过酰胺化反应连接3
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氨基苯硼酸(APBA)，而后苯硼酸与甘草酸(GA)的顺式二醇反应形成ROS响应的硼酸酯键，得到8arm
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PEG
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APBA
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GA药物递送系统。
[0006]所述的8arm
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PEG
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APBA
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GA结合物的结构如式I所示：
[0007][0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸结合物的合成：
[0010][0011]本专利技术采用端基为羧基的八臂聚乙二醇作为骨架，3
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氨基苯硼酸作为ROS响应单体，甘草酸作为疏水性药物，制备得到了具有ROS智能响应的多作用位点的药物递送系统，其多臂结构不仅可以在抗肿瘤方面提供高的载药量，而且在抗病毒方面可提高甘草酸与S蛋白的结合率，有效抑制病毒感染，为广谱抗病毒药物的开发提供新的方向。
附图说明
[0012]图1为八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸药物递送系统的合成过程示意图；
[0013]图2为八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸的红外谱图；
[0014]图3为八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸的核磁氢谱图；
[0015]图4为甘草酸、苯硼酸
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甘草酸及八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸与SARS
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2的S蛋白
的分子对接模拟结果。
具体实施方式
[0016]下面给出的实例对本专利技术进行具体描述，但不限制本专利技术，本专利技术的范围由权利要求限定。
[0017]实施例1：
[0018]八臂聚乙二醇
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苯硼酸的合成：取八臂聚乙二醇羧基(分子量为10k)0.6g，溶于15mLDMSO，加入0.0920g1
‑
(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.0663gN
‑
羟基琥珀酰亚胺，常温搅拌4h以活化羧基。而后加入0.1315g3
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氨基苯硼酸(APBA)，常温反应48h，采用透析袋(MWCO3500)纯化，冷冻干燥得到八臂聚乙二醇
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苯硼酸结合物。
[0019]八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸的合成：取八臂聚乙二醇
‑
苯硼酸结合物0.3g，溶于10mLDMSO，加入甘草酸0.4938g，分子筛()1g，常温搅拌反应8h后，采用透析袋(MWCO3500)透析后，冷冻干燥得到八臂聚乙二醇
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苯硼酸
‑
甘草酸结合物。
[0020]实施例2：
[0021]八臂聚乙二醇
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苯硼酸的合成：取八臂聚乙二醇羧基(分子量为20k)0.6g，溶于15mLDMSO，加入0.0552g1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.0398gN
‑
羟基琥珀酰亚胺，常温搅拌4h以活化羧基。而后加入0.0986g3
‑
氨基苯硼酸(APBA)，常温反应48h，采用透析袋(MWCO3500)纯化，冷冻干燥得到八臂聚乙二醇
‑
苯硼酸结合物。
[0022]八臂聚乙二醇
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苯硼酸
‑
甘草酸的合成：取八臂聚乙二醇
‑
苯硼酸结合物0.4g，溶于10mLDMSO，加入甘草酸0.3950g，分子筛()1g，常温搅拌反应8h后，采用透析袋(MWCO3500)透析后，冷冻干燥得到八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸结合物。
[0023]实施例3：
[0024]八臂聚乙二醇
‑
苯硼酸的合成：取八臂聚乙二醇羧基(分子量为40k)0.6g，溶于15mLDMSO，加入0.0184g1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.0166gN
‑
羟基琥珀酰亚胺，常温搅拌4h以活化羧基。而后加入0.0394g3
‑
氨基苯硼酸(APBA)，常温反应48h，采用透析袋(M本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有ROS智能响应的八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸药物递送系统及其制备方法，其特征在于，采用端基为羧基的八臂聚乙二醇为柔性多臂骨架，经酰胺化反应连接3
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氨基苯硼酸后，通过硼酸酯键与甘草酸化学连接，制备具有ROS智能响应的八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸药物递送系统。2.根据权利要求1所述的具有ROS智能响应的八臂聚乙二醇
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苯硼酸
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甘草酸药物递送系统及其制备方法，包括如下步骤：(1)取一定质量的端基为羧基的八臂聚乙二醇溶于DMSO中，加入1
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(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N
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羟基琥珀酰亚胺(NHS)，常温搅拌一段时间以活化羧基，而后加入一定质量的3
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氨基苯硼酸，常温搅拌，反应24～72h后，采用透析袋(MWCO 3500)纯化，冷冻干燥得到八臂聚乙二醇
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苯硼酸结合物；(2)取一定质量制备得到的八臂聚乙二醇
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【专利技术属性】
技术研发人员：雷建都，赵静养，李桂芳，
申请(专利权)人：北京林业大学，
类型：发明
国别省市：