用于治疗癌症或感染的组合制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症或感染的组合制剂。描述了组合制剂和药物组合物，其包含：(a)能够与MHC II类分子结合的LAG

【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症或感染的组合制剂
[0001]本申请是申请号为201680005401.3的中国专利申请的分案申请，原申请是2016年1月8日提交的PCT国际申请PCT/EP2016/050321于2017年7月10日进入中国国家阶段的申请。


[0002]本专利技术涉及组合制剂和药物组合物以及其作为药物，特别用于治疗癌症或感染的用途，以及用于治疗癌症或感染的方法。

技术介绍

[0003]当原初(naive)T细胞从胸腺出现后，其通过淋巴结在血液中循环并寻找由特定抗原呈递细胞(antigen
‑
presenting cell，APC)(通常是树突细胞)呈递的外来(“非自身”)抗原。T细胞不仅可以识别病原体相关抗原，而且可以将异常表达的自身蛋白质(指示突变或转化的致瘤细胞)识别为“非自身”。如果T细胞在适当的共刺激分子的情况下遇到其特异性抗原，则细胞被活化并上调活化和归巢分子。这些T细胞(称为效应T细胞)能够进入发炎组织以寻找感染的细胞或癌细胞。在其他功能中，效应T细胞可产生炎性细胞因子和/或溶细胞颗粒(cytolytic granule)，从而导致感染细胞或肿瘤细胞的凋亡或坏死。
[0004]在整个免疫应答期间，局部和全身的下调力(down
‑
regulatory force)使对健康细胞和组织的损害最小化。这些可能涉及免疫抑制细胞因子、调节性T细胞(Treg)和来自其他细胞的负信号转导。肿瘤抗原特异性T细胞显示出以促炎性细胞因子的产生减少和对抗原再刺激的低应答为特征的效应物功能受损和表型耗竭。这是由细胞外在机制(例如调节性T细胞(Treg))和细胞内在机制(例如在耗竭的肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)上上调的抑制性分子)介导的。
[0005]免疫检验点通路强烈地下调T细胞活化，目的是保持新生的T细胞应答在控制中，并降低对正常组织的免疫攻击的可能性。然而，在肿瘤发生期间，癌细胞可以利用这些共抑制通路来抵抗检测或避免被适应性免疫系统消除。程序性细胞死亡蛋白
‑
1(programmed cell death protein
‑
1，PD
‑
1)是由活化后T细胞表达的关键检验点分子。认为PD
‑
1检验点通路主要作用于外周组织以抑制持续的免疫应答和/或防止对自身组织的损害。除T细胞外，PD
‑
1还由B细胞、天然杀伤(natural killer，NK)细胞、树突细胞和活化的单核细胞表达。PD
‑
1配体(其包括PD
‑
L1和PD
‑
L2等)由巨噬细胞和单核细胞表达，并且这些可在炎性环境中的许多细胞类型中被诱导。
[0006]肿瘤利用非免疫细胞表达PD
‑
1的配体(主要是PD
‑
L1)的能力作为避免免疫攻击的一种方法。肿瘤细胞也可下调抗原表达以避免检测。此外，免疫抑制介体的产生以及肿瘤微环境中Treg和免疫抑制细胞的保留可抑制抗肿瘤免疫应答。
[0007]图1(取自Harvey，Clinical Pharmacology&Therapeutics，2014，第96卷(2)，214
‑
223页)描绘了PD
‑
1通路在肿瘤免疫逃避中的作用和PD
‑
1通路阻断的作用机制：(a)T细胞活化中的PD
‑
1。T细胞通过以下活化：(i)APC上的MHC加肽与TCR的结合，然后(ii)APC CD80/86
与T细胞CD28的结合。在癌症患者中，肿瘤细胞也可充当APC。在T细胞活化后，诱导PD
‑
1表达；(b)T细胞耗竭(exhaustion)中的PD
‑
1。在慢性感染或持续性刺激的情况下，PD
‑
L1通过T细胞PD
‑
1发出信号以“关闭”T细胞，从而最小化对健康组织的损害(阻断活化信号转导)。肿瘤细胞可上调PD
‑
L1从而“关闭”可能破坏它们的T细胞。(c)阻断PD
‑
1/PD
‑
L1信号转导通路允许T细胞维持其效应物功能。在癌症患者中，活化的肿瘤特异性T细胞可杀伤肿瘤细胞并分泌活化/募集其他免疫细胞的细胞因子以参与抗肿瘤应答。
[0008]Ishida等(The EMBO Journal(1992)，第11卷(11)，第3887
‑
3895页)描述了PD
‑
1的克隆。人PD
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1 cDNA的序列在GenBank登录号NM_005018下记录。人PD
‑
L1 cDNA的序列以GenBank登录号AF233516给出，人PD
‑
L2 cDNA的序列以GenBank登录号NM_025239给出。
[0009]2014年9月，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)加速批准了用于治疗患有晚期或无法切除的黑素瘤患者(其不再对其他药物有响应)的Keytruda(派姆单抗(pembrolizumab))。Keytruda(Merck&Co.)是针对PD
‑
1的人源化单克隆IgG4抗体。它包含接种到人IgG4免疫球蛋白中的非常高亲和力的小鼠抗人PD
‑
1抗体的可变区序列，具有改变以提高稳定性。Keytruda阻断PD
‑
1与PD
‑
L1和PD
‑
L2的结合。
[0010]2014年12月，美国FDA还加速批准了Opdivo(纳武单抗(Nivolumab))，一种用于患有无法切除或转移性黑素瘤患者(其不再对其他药物有响应)的新治疗。Opdivo(Bristol
‑
Myers Squibb)是针对PD
‑
1的完全人单克隆IgG4抗体，其阻断PD
‑
1与PD
‑
L1和PD
‑
L2的结合。
[0011]在PD
‑
1通路抑制剂中，纳武单抗已经历了肺癌中最广泛的临床评估。在非小细胞肺癌(non
‑
small
‑
cell lung carcinoma，NSCLC)患者中已经证明在鳞状和非鳞状非小细胞肺癌中作为单一疗法以及与常规化学疗法的组合二者的活性的证据。在NSCLC患者中正在进行的临床试验(NCT01295827)中正在评估派姆单抗。
[0012]靶向PD
‑
1通路的许多其他有前景的药剂(PD
‑
1通路抑制剂)正处于临床开发中(参见下表1.1)：
[0013]表1.1：除派姆单抗和纳武单抗外，临床开发中的PD
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.能够与MHC II类分子结合的LAG
‑
3蛋白或其衍生物在制造用于预防、治疗或改善对象中的癌症的药物中的用途，其中所述LAG
‑
3蛋白或LAG
‑
3蛋白的衍生物是APC活化剂，其中所述LAG
‑
3蛋白或其衍生物在程序性细胞死亡蛋白
‑
1(PD
‑
1)通路抑制剂的施用之前、同时或之后施用。2.能够与MHC II类分子结合的LAG
‑
3蛋白或其衍生物在制造用于预防、治疗或改善施用程序性细胞死亡蛋白
‑
1(PD
‑
1)通路抑制剂的对象中的癌症的药物中的用途，其中所述LAG
‑
3蛋白或LAG
‑
3蛋白的衍生物是APC活化剂。3.程序性细胞死亡蛋白
‑
1(PD
‑
1)通路抑制剂在制造用于预防、治疗或改善施用能够与MHC II类分子结合的LAG
‑
3蛋白或其衍生物的对象中的癌症的药物中的用途，其中所述LAG
‑
3蛋白或LAG
‑
3蛋白的衍生物是APC活化剂。4.能够与MHC II类分子结合的LAG
‑
3蛋白或其衍生物在制造用于增强程序性细胞死亡蛋白
‑
1(PD
‑
1)通路抑制剂预防、治疗或改善对象中的癌症之效果的药物中的用途，其中所述LAG
‑
3蛋白或LAG
‑
3蛋白的衍生物是APC活化剂。5.程序性细胞死亡蛋白
‑
1(PD
‑
I)通路抑制剂在制造用于增强能够与MHC II类分子结合的LAG
‑
3蛋白或其衍生物预防、治疗或改善对象中的癌症之效果的药物中的用途，其中所述LAG
‑
3蛋白或LAG
‑
3蛋白的衍生物是APC活化剂。6.能够与MHC II类分子结合的LAG
‑
3蛋白或其衍生物在制造用于预防、治疗或改善对象中的感染的药物中的用途，其中所述LAG
‑
3蛋白或LAG
‑
3蛋白的衍生物是APC活化剂，其中所述LAG
‑
3蛋白或其衍生物在程序性细胞死亡蛋白
‑
1(PD
‑
1)通路抑制剂的施用之前、同时或之后施用。7.能够与MHC II类分子结合的LAG
‑
3蛋白或其衍生物在制造用于预防、治疗或改善施用程序性细胞死亡蛋白
‑
1(PD
‑
1)通路抑制剂的对象中的感染的药物中的用途，其中所述LAG
‑
3蛋白或LAG
‑
3蛋白的衍生物是APC活化剂。8.程序性细胞死亡蛋白
‑
1(PD
‑
1)通路抑制剂在制造用于预防、治疗或改善施用能够与MHC II类分子结合的LAG
‑
3蛋白或其衍生物的对象中的感染的药物中的用途，其中所述LAG
‑
3蛋白或LAG
‑
3蛋白的衍生物是APC活化剂。9.能够与MHC II类分子结合的LAG
‑
3蛋白或其衍生物在制造用于增强程序性细胞死亡蛋白
‑
1(PD
‑
1)通路抑制剂预防、治疗或改善对象中的感染之效果的药物中的用途，其中所述LAG
‑
3蛋白或LAG
‑
3蛋白的衍生物是APC活化剂。10.程序性细胞死亡蛋白
‑
1(PD
‑
1)通路抑制剂在制造用于增强能够与MHC II类分子结合的LAG
‑
3蛋白或其衍生物预防、治疗或改善对象中的感染之效果的药物中的用途，其中所述LAG
‑
3蛋白或LAG
‑
3蛋白的衍生物是APC活化剂。11.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中所述LAG
‑
3蛋白的衍生物包含：人LAG
‑
3蛋白D1结构域的30个氨基酸的额外环序列GPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRY(SEQ ID NO：2)；或者人LAG
‑
3蛋白D1结构域的30个氨基酸的额外环序列GPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRY(SEQ ID NO：2)的变体，其中所述变体包含一个或更多个保守氨基酸替换，并且与所述30个氨基酸的额外环序列具有至少70％氨基酸同一性。12.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中所述LAG
‑
3蛋白的衍生物包含重组
可溶性人LAG
‑
3Ig融合蛋白IMP321。13.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中所述PD
‑
1通路抑制剂包含抗PD
‑
1抗体或其衍生物或片段，所述衍生物或片段保留抑制PD
‑
1与PD
‑
L1和/或PD
‑
L2结合的能力。14.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中所述PD
‑
1通路抑制剂是派姆单抗或纳武单抗或匹地利珠单抗。15.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中所述PD
‑
1通路抑制剂包含抗PD
‑
L1抗体或其衍生物或片段，所述衍生物或片段保留抑制PD
‑
L1与PD
‑
1结合的能力。16.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中所述PD
‑
1通路抑制剂是BMS
‑
936559、MEDI4736、MPDL3280A或MSB0010718C。17.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中所述LAG
‑
3蛋白或其衍生物以摩尔当量为0.25至30mg LAG
‑
3Ig融合蛋白IMP321的剂量存在。18.组合制剂，其包含：(a)能够与MHC II类分子结合的LAG
‑
3蛋白或其衍生物，其中所述LAG
‑
3蛋白或LAG
‑
3蛋白的衍生物是APC活化剂；和(b)程序性细胞死亡蛋白
‑
1(PD
‑
1)通路抑制剂。19.药物组合物，其包含(a)能够与MHC II类分子结合的LAG
‑
3蛋白或其衍生物，其中所述LAG
‑
3蛋白或LAG
‑
3蛋白的衍生物是APC活化剂；(b)PD
‑
1通路抑制剂；和(c)可药用载体、赋形剂或稀释剂。20.根据权利要求18所述的组合制剂或根据权利要求19所述的药物组合物，其用于共同施用或依次施用LAG
‑
3蛋白或其衍生物和PD
‑
1通路抑制剂。21.根据权利要求18所述的组合制剂或根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述LAG
‑
3蛋白或其衍生物与所述PD
‑
1通路抑制剂是分开的。22.根据权利要求18所述的组合制剂或根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述LAG
‑
3蛋白或其衍生物以摩尔当量为0.25至30mg LAG
‑
3Ig融合蛋白IMP321的剂量存在。23.根据权利要求18所述的组合制剂或根据权利要求19所述的药物组合物，其包含多剂所述LAG
‑
3蛋白或其衍生物。24.根据权利要求18所述的组合制剂或根据权利要求19所述的药物组合物，其包含多剂所述PD
‑
1通路抑制剂。25.根据权利要求18所述的组合制剂或根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述PD
‑
1通路抑制剂抑制PD
‑
1与PD
‑
L1和/或PD
‑
L2的结合。26.根据权利要求18所述的组合制剂或根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述PD
‑
1通路抑制剂包含抗PD
‑
L1抗体或其衍生物或片段，所述衍生物或片段保留抑制PD
‑
1与PD
‑
L1和/或PD
‑
L2结合的能力。27.根据权利要求18所述的组合制剂或根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述PD
‑
1通路抑制剂是派姆单抗或纳武单抗或匹地利珠单抗。28.根据权利要求18所述的组合制剂或根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述PD
‑
1通路抑制剂包含抗PD
‑
1抗体或其衍生物或片段，所述衍生物或片段保留抑制PD
‑
L1与PD
‑
1结合的能力。29.根据权利要求18所述的组合制剂或根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述PD
‑
1通路抑制剂是BMS
‑
936559、MEDI4736、MPDL3280A或MSB0010718C。
30.根据权利要求18所述的组合制剂或根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述LAG
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3蛋白的衍生物包含：人LAG
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3蛋白D1结构域的30个氨基酸的额外环序列GPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRY(SEQ ID NO：2)；或者人LAG
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3蛋白D1结构域的30个氨基酸的额外环序列GPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRY(SEQ ID NO：2)的变体，其中所述变体包含一个或更多个保守氨基酸替换，并且与所述30个氨基酸的额外环序列具有至少70％氨基酸同一性。31.根据权利要求18所述的组合制剂或根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述LAG
‑
3蛋白的衍生物与免疫球蛋白Fc序列融合。32.根据权利要求18所述的组合制剂或根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述LAG
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3蛋白的衍生物是重组可溶性人LAG
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3Ig融合蛋白IMP321。33.根据权利要求18所述的组合制剂或根据权利要求19所述的药物组合物，其用作药物。34.根据权利要求18所述的组合制剂或根据权利要求19所述的药物组合物，其用于预防、治疗或改善对象中的癌症。35.根据权利要求18所述的组合制剂或根据权利要求19所述的药物组合物，其用于预防、治疗或改善对象中的感染。36.权利要求18所述的组合制剂或权利要求19所述的药物组合物在制造用于预防、治疗或改善对象中的癌症的药物中的用途。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗雷德里克，
申请(专利权)人：伊缪泰普有限公司，
类型：发明
国别省市：