一种去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。本发明专利技术通过对去氢骆驼蓬碱(HM)进行结构修饰后与NO供体结合形成新的NO供体

【技术实现步骤摘要】
一种去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，特别是涉及一种去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]去氢骆驼蓬碱(Harmine，HM)又名哈尔碱或哈尔明，是β
‑
咔啉类生物碱，最初是从植物骆驼蓬(Peganum harmala L.)中分离出来的，骆驼蓬中含有多种生物碱，主要活性成分是去氢骆驼蓬碱，去氢骆驼蓬碱药理作用较广，对心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统均有治疗作用。除此之外，去氢骆驼蓬碱还具有抗菌、抗肿瘤、镇痛消炎、杀菌抗病毒、驱虫等作用。但是去氢骆驼蓬碱较强的神经毒性，影响了其在临床中的应用。
[0003]一氧化氮供体是指通过酶或非酶的作用可以释放一定量一氧化氮的化合物。一氧化氮(NO)在体内多种生理和病理过程中发挥重要作用,如参与肿瘤发生与转移、维持微血管和大血管的动态平衡、参与神经信号传导以及调节免疫炎症等；在抗肿瘤方面，NO低浓度时促进肿瘤血管生成，高浓度时通过直接或间接的作用抑制肿瘤细胞；NO与氧自由基结合,生成一系列活性氮，破坏肿瘤细胞内的蛋白质、核酸等组分从而发挥间接作用。目前已发现具有抗肿瘤活性的NO供体包括呋咱氮氧化物类，硝酸酯类，偶氮二醇烯鎓盐类，肟类，胍类，NO
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金属配合物类，斯德酮亚胺类，羟胺类，N
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羟基脲类，S
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亚硝基硫醇类，其中呋咱氮氧化物类是一类重要的NO供体，具有热稳定性，能够产生高水平的一氧化氮，多种有前途的基于氧化呋咱释放一氧化氮的衍生物已经被研究作为抗癌候选药物。目前尚未发现将去氢骆驼蓬碱衍生物和NO供体结合使用的相关研究报导。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用，拓宽去氢骆驼蓬碱衍生物的种类，提高去氢骆驼蓬碱衍生物的抗肿瘤活性。
[0005]为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
[0006]本专利技术技术方案之一，一种去氢骆驼蓬碱衍生物，结构通式如式I所示：
[0007][0008]R1为NHC(CH3)COOCH3、NHC(CH3)2COOCH3或O(CH2)
n
ON2SO2Ph，其中n＝3或4。
[0009]本专利技术技术方案之二，上述去氢骆驼蓬碱衍生物的制备方法，当R1为NHC(CH3)COOCH3或NHC(CH3)2COOCH3时，所述制备方法包括以下步骤：对去氢骆驼蓬碱进行结构修饰
得到所述去氢骆驼蓬碱衍生物；
[0010]当R1为O(CH2)
n
ON2SO2Ph时，所述制备方法包括以下步骤：对去氢骆驼蓬碱进行结构修饰得到中间体产物，将所述中间体产物与一氧化氮供体结合得到所述去氢骆驼蓬碱衍生物。
[0011]进一步地，所述中间体产物结构式如式Ⅱ所示：
[0012][0013]进一步地，所述NO供体包括呋咱氮氧化物类、偶氮二醇烯鎓盐类、有机硝酸酯类、金属
‑
NO复合物、斯得酮亚胺类、N
‑
羟基脲类和异羟肟酸类。
[0014]进一步地，所述一氧化氮供体为呋咱氮氧化物类。
[0015]本专利技术技术方案之三，上述去氢骆驼蓬碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0016]进一步地，当R1为NHC(CH3)COOCH3时，所述抗肿瘤药物为抗人乳腺癌MCF
‑
7的药物。
[0017]进一步地，当R1为NHC(CH3)2COOCH3时，所述抗肿瘤药物为抗人胃癌细胞BGC和/或抗人乳腺癌MCF
‑
7的药物。
[0018]进一步地，当R1为O(CH2)
n
ON2SO2Ph时，所述抗肿瘤药物为抗人肝癌细胞HepG2、抗人胃癌细胞BGC、抗人乳腺癌MCF
‑
7和/或抗人肺癌细胞A549的药物。
[0019]本专利技术公开了以下技术效果：
[0020](1)本专利技术以去氢骆驼蓬碱为原料，通过对其进行结构修饰以及与NO供体结合形成新的去氢骆驼蓬碱衍生物，以提高其抗肿瘤效果，且没有神经毒性。结构均经1H
‑
NMR和MS确认。并采用CCK
‑
8法对所合成的一系列去氢骆驼蓬碱衍生物进行初步的体外抗肿瘤活性测定。
[0021](2)本专利技术首次合成了新的去氢骆驼蓬碱衍生物Ⅲ6a
、Ⅲ6b
、Ⅳ3a
和Ⅳ3b
，通过细胞实验验证了去氢骆驼蓬碱衍生物Ⅲ6a
对肿瘤细胞MCF
‑
7、Ⅲ6b
对肿瘤细胞BGC、A549、MCF
‑
7均有一定的抗增殖作用；去氢骆驼蓬碱衍生物Ⅳ3a
和Ⅳ3b
对肿瘤细胞HepG2、BGC、A549、MCF
‑
7均有一定的抗增殖作用，其中Ⅳ3b
对HepG2的抗肿瘤活性最好(IC
50
＝1.79
±
0.16μM)。
[0022](3)本专利技术拓宽了去氢骆驼蓬碱衍生物的种类，并提出了一种可行的提高去氢骆驼蓬碱衍生物或者NO供体抗肿瘤效果的途径，通过将结构修饰后的去氢骆驼蓬碱与NO供体结合形成新的NO供体
‑
去氢骆驼蓬碱衍生物，使其在肿瘤细胞内释放大量NO，高浓度的NO与去氢骆驼蓬碱衍生物可发挥协同抗肿瘤作用，从而在很大程度上提高了原料药去氢骆驼蓬碱的抗肿瘤效果。本专利技术所制备的去氢骆驼蓬碱衍生物在正常细胞内则NO释放不明显，对正常细胞的影响较小。
附图说明
[0023]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所
需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0024]图1为实施例1制备的NO供体
‑
去氢骆驼蓬碱衍生物Ⅳ3b
在人肝癌细胞HepG2和人正常肝细胞LO2细胞内释放NO的情况；
[0025]图2为实施例1制备的NO供体
‑
去氢骆驼蓬碱衍生物Ⅳ3b
在不同浓度条件下在人肝癌细胞HepG2和人正常肝细胞LO2细胞内释放NO的情况；
[0026]图3为实施例1制备的NO供体
‑
去氢骆驼蓬碱衍生物Ⅳ3b
在不同反应时间下在人肝癌细胞HepG2和人正常肝细胞LO2细胞内释放NO的情况。
具体实施方式
[0027]现详细说明本专利技术的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本专利技术的限制，而应理解为是对本专利技术的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
[0028]应理解本专利技术中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本专利技术。另外，对于本专利技术中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种去氢骆驼蓬碱衍生物，其特征在于，结构通式如式I所示：R1为NHC(CH3)COOCH3、NHC(CH3)2COOCH3或O(CH2)
n
ON2SO2Ph，其中n＝3或4。2.根据权利要求1所述的一种去氢骆驼蓬碱衍生物的制备方法，其特征在于，当R1为NHC(CH3)COOCH3或NHC(CH3)2COOCH3时，所述制备方法包括以下步骤：对去氢骆驼蓬碱进行结构修饰得到所述去氢骆驼蓬碱衍生物；当R1为O(CH2)
n
ON2SO2Ph时，所述制备方法包括以下步骤：对去氢骆驼蓬碱进行结构修饰得到中间体产物，将所述中间体产物与一氧化氮供体结合得到所述去氢骆驼蓬碱衍生物。3.根据权利要求2所述的一种去氢骆驼蓬碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述中间体产物结构式如式Ⅱ所示：4.根据权利要求2所述的一种去氢骆驼蓬碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述一氧化氮供体包括呋咱氮氧化物类、偶氮二醇烯鎓盐类、有机硝酸酯类、金属
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【专利技术属性】
技术研发人员：王梅，李喆喆，肖良，
申请(专利权)人：新疆医科大学，
类型：发明
国别省市：