一种选择性针对细胞周期依赖性激酶12活性的化合物、制备方法及医药用途技术

本说明书提供了具有化学式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、氘代化合物、互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，用于制备此类化合物的方法，以及此类化合物用于调节或是抑制细胞周期依赖性激酶(Cyclin

【技术实现步骤摘要】
一种选择性针对细胞周期依赖性激酶12活性的化合物、制备方法及医药用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种新的稠环化合物，其制备方法及含有其的药物组合物，以及其用于调节或是抑制细胞周期依赖性激酶(Cyclin
‑
dependent kinases，CDKs)的活性并且用于治疗和预防与CDKs活性相关的疾病的用途。

技术介绍

[0002]细胞周期依赖性激酶(Cyclin
‑
dependent kinases，CDKs)是一类调节多种细胞周期进程和基因转录调控的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其中，CDK1/2/4/6参与调控细胞周期进程，CDK7/8/9/12/13参与基因转录调控。CDK12由1490个氨基酸组成，其激酶活性区域位于蛋白中央，包含约300个氨基酸，通常与细胞周期蛋白K(Cyclin K)结合形成有活性的异源二聚体复合物。
[0003]CDK12在转录调控，DNA损伤修复和RNA加工等生理过程中发挥作用，通过磷酸化RNA聚合酶II(POLR2A)的C
‑
末端结构域(CTD)帮助RNA聚合酶II转录复合物从停顿位点释放，从而发挥转录调控作用。CDK12还可调控DNA损伤同源重组(Homologous recom
‑
bination)修复过程中相关基因(如BRCA1，FANCF，ERCC4)的表达，参与DNA损伤应答。沉默或敲除CDK12会造成内源性DNA损伤的增加，CDK12抑制剂也能降低DNA损伤修复相关基因的表达，影响基因稳定性。此外，CDK12还参与mRNA前体剪接。
[0004]CDK12在多种恶性肿瘤中突变或过表达，是高度浆液性卵巢癌(HGSOC)和三阴乳腺癌(TNBC)中较为常见的突变基因之一。研究发现，CDK12抑制在对PARP(poly ADP
‑
ribose polymerase)可逆抑制剂耐药的BRCA
‑
野生型或突变型的TNBC中有效，表明CDK12抑制剂和PAPR抑制剂联用可适用于PARP抑制剂耐药的肿瘤。在HGSOC中，CDK12突变与DNA损伤反应(DNAdamage response，DDR)基因(比如BRCA1、FANCI、ATM、ATR、FANCD2)表达降低相关，且肿瘤对PARP抑制剂的敏感性增加。当CDK12发生功能丧失突变或受到抑制时，转录相关基因和DDR基因显著下调，细胞基因不稳定性增强，肿瘤细胞对化疗药物及PARP抑制更加敏感。此外，在CDK12双等位基因缺失的前列腺癌中发现了较多的免疫细胞，该肿瘤可能对免疫治疗更敏感。在HER2
+
乳腺癌中，CDK12高表达与肿瘤侵袭力成正相关，且CDK12高表达的肿瘤更易进展。另外，研究表明CDK12共价结合的化合物对肺癌和神经母细胞瘤细胞具有增殖抑制作用。
[0005]目前在研的靶向CDK12小分子抑制剂均处于较早期的研究阶段，尚无药物上市。正在开发的CDK12抑制剂主要分为两类：一类是共价抑制剂，主要包括Dana
‑
Faber研究所开发的THZ531，Aurigene开发的一系列吡唑类以及诺丁汉大学开发的一系列吡咯吡啶类分子；另一类是非共价抑制剂，包括了Takeda、AstraZeneca以及Scripps研究所开发的分子。此外，全球批准上市了4款CDKs抑制剂，均靶向CDK4/6，主要以乳腺癌为适应症，尚有许多靶向CDK2/9、CDK1药物临床在研。
[0006]CDK12是基因稳定性和肿瘤发生重要调控蛋白，越来越多的研究表明，CDK12抑制
剂可抑制肿瘤增殖，并增加肿瘤对PARP等抑制剂的敏感性。本专利研究的目的是为提供用于治疗与CDK12突变或过表达相关的肿瘤等疾病的CDK12靶向抑制剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术的化合物具有高的CDK12抑制活性和或好的药代动力学特征。
[0008]具体而言，本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物：
[0009][0010]或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，
[0011]其中：
[0012]A环可选自取代或者非取代的C6～C
10
芳基、C4～C9杂芳基、C3～C6环烷基、C2～C6杂环烷基；其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、
‑
CF3、羰基、醛基、酰基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基中的一个或多个，所述杂原子为N、O、S；
[0013]G环可选自取代或者非取代的C6～C
10
芳基、C4～C9杂芳基、C3～C6环烷基、C2～C6杂环烷基、C5～C
15
螺环烷基、C5～C
15
螺杂环烷基、C4～C
15
桥环烷基、C4～C
15
桥杂环烷基、C4～C
15
稠环烷基、C4～C
15
稠杂环烷基；其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、
‑
CF3、羰基、醛基、酰基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基中的一个或多个，所述杂原子为N、O、S；
[0014]D环可选自取代或者非取代的C6～C8芳基、C4～C9杂芳基、C3～C6环烷基、C2～C6杂环烷基；其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、
‑
CF3、羰基、醛基、酰基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基中的一个或多个，所述杂原子为N、O、S；
[0015]i选自0或1；
[0016]L1可选自
‑
(CH2)j
‑
或不存在；其中R3选自氢、C1‑
C6烷基、乙酰基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、卤素、氰基、羟基、CF3、甲磺酰基；编号为“1”的一端与环G相连，编号为“2”的一端与环D相连；j可选自1或2；
[0017]L2选自不存在或NR3；R3选自氢、C1‑
C6烷基、乙酰基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、卤素、氰
的一端与
‑
NH相连，编号为“2”的一端与L1相连；所述取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、
‑
CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基中的一个或多个；W1、W2、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物：或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中：A环可选自取代或者非取代的C6～C
10
芳基、C4～C9杂芳基、C3～C6环烷基、C2～C6杂环烷基；其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、
‑
CF3、羰基、醛基、酰基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基中的一个或多个，所述杂原子为N、O、S；G环可选自取代或者非取代的C6～C
10
芳基、C4～C9杂芳基、C3～C6环烷基、C2～C6杂环烷基、C5～C
15
螺环烷基、C5～C
15
螺杂环烷基、C4～C
15
桥环烷基、C4～C
15
桥杂环烷基、C4～C
15
稠环烷基、C4～C
15
稠杂环烷基；其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、
‑
CF3、羰基、醛基、酰基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基中的一个或多个，所述杂原子为N、O、S；D环可选自取代或者非取代的C6～C8芳基、C4～C9杂芳基、C3～C6环烷基、C2～C6杂环烷基；其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、
‑
CF3、羰基、醛基、酰基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基中的一个或多个，所述杂原子为N、O、S；i选自0或1；L1可选自
‑
(CH2)j
‑
或不存在；其中R3选自氢、C1‑
C6烷基、乙酰基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、卤素、氰基、羟基、CF3、甲磺酰基；编号为“1”的一端与环G相连，编号为“2”的一端与环D相连；j可选自1或2；L2选自不存在或NR3；R3选自氢、C1‑
C6烷基、乙酰基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、卤素、氰基、羟基、CF3、甲磺酰基；R1选自氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6杂环烷基、C6～C
10
芳基、C2～C9杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、
‑
CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代，所述杂原子为N、O、S；R2选自
其中R
3A
、R
3B
、R
3C
各自独立地选自氢、C1～C6烷基、卤素、氰基、羟基、
‑
(CH2)
n
‑
NR4R5、CF3；m选自1，2；n选自0，1，2，3；R4、R5各自独立地选自氢、C1～C6烷基、卤素、氰基、CF3；X1、X2、X3、X4、X5、X6可选自C、N、NR6、CH、CR7；其中R6可选自氢、C1～C6烷基、卤素、氰基、CF3；R7可选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、
‑
CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6杂环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基氧基、C2～C6杂环烷基氧基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基中的一个或多个，所述杂原子为N、O、S；X1～X6中至少两个为N，当X5和X6同时为N时，X4也为N；作为优选R7可选自卤素、C1～C3烷基、
‑
CF3。2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其为通式(II)所示的化合物：其中A、D、G、L1、L2、R2、X1、X2、X3、X4、X5、X6如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中G环选自取代或非取代的其中编号为“1”的一端与
‑
NH相连，编号为“2”的一端与L1相连；所述取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、
‑
CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基中的一个或多个；W1、W2、W3、W4、W5、W6独立地选自C、N、CR8；其中R8可选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、
‑
CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基；作为优选，R8可选自氢、C1～C3烷基、卤代C1～C3烷基、酰胺基、
‑
C(O)OCH3、
‑
C(O)OC2H5；Y1、Y2、Y3独立地选自C、N、NR9、CR9R
10
；其中R9、R
10
可独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、
‑
CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、羟
基取代C1～C6烷基；作为优选，R9、R
10
可独立地选自氢、C1～C3烷基、卤代C1～C3烷基、酰胺基、
‑
C(O)OCH3、
‑
C(O)OC2H5；a、b独立地选自0，1，2，3，优选为0，1，2；p、q独立地选自1，2，3；优选为1，2。4.根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中A环选自取代或非取代的C5～C7烷基环、取代或非取代的C4～C7杂烷基环；其中所述取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、
‑
CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基中的一个或多个；V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8、V9各自独立地选自C、O、S、N、NR
11
、CR
12
；R
11
可选自氢，酰基，C1～C6烷基，卤代C1～C6烷基，C2～C4链烯基，C2～C4炔基，卤素，氰基；R
12
可选自氢，卤素，酰基，C1～C6烷基，卤代C1～C6烷基，C2～C4烯基，C2～C4炔基，氨基，硝基，羟基，醛基，酯基，酰胺基，氰基；所述杂原子选自N、O、S。5.根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中D环选自取代或者非取代的苯环、C4～C9杂芳基、C3～C6环烷基、C2～C6杂环烷基；其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、
‑
CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基中的一个或多个，所述杂原子为N、O、S。6.根据权利要求1～5所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其为通式(III)所示的化合物：其中A环选自其中A环选自取代或非取代的C5～C7烷基环、取代或非取代的C4～C7杂烷基环；其中所述取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、
‑
CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基中的一个或多个，优选为卤素、C1～C3烷基、卤代C1～C3烷基；V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8、V9各自独立地选自C、O、S、N、NR
11
、CR
12
；R
11
可选自氢，乙酰基，C1～C6烷基，C2～C4烯基，C2～C4炔基和甲磺酰基，优选为氢，C1～C3烷基；R
12
可选自氢，卤素，乙酰基，C1～C6烷
基，C2～C4烯基，C2～C4炔基，优选为氢，卤素，C1～C3烷基；所述杂原子选自N、O、S；D环选自取代或者非取代的苯环、C4～C9杂芳基、C3～C6环烷基、C2～C6杂环烷基；其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、
‑
CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基中的一个或多个，所述杂原子为N、O、S，优选取代或者非取代的为苯环，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王静，赵树春，黄婷婷，王早，胡东杰，韦学振，李志勇，张晓东，唐军，苏忠海，
申请(专利权)人：赛诺哈勃药业成都有限公司，
类型：发明
国别省市：