PARP1抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及具有式(I)的氮杂喹诺酮化合物，及其在药物中的用途。式(I)式(I)式(I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PARP1抑制剂
[0001]本披露涉及抑制酶的聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)家族的经取代的氮杂喹诺酮化合物及其药学上可接受的盐。本披露还涉及这些化合物及其药学上可接受的盐，在医学，例如在治疗其中PARP1或PARP1功能的抑制具有治疗意义的疾病中的用途。本披露还涉及使用根据本公开的化合物的治疗方法和生产药物的方法。
[0002]酶的PARP家族在许多细胞过程(如复制、重组、染色质重塑和DNA损伤修复)中发挥重要作用(O
’
Connor MJ，Mol Cell[分子细胞](2015)60(4)：547
‑
60)。
[0003]在例如WO 2004/080976中教导了PARP抑制剂的实例及其作用机理。
[0004]PARP1和PARP2因其在DNA损伤修复中的作用而是被广泛研究的PARP。PARP1被DNA损伤断裂激活，并起着催化聚(ADP
‑
核糖)(PAR)链添加至靶蛋白的作用。这种翻译后修饰(称为PAR基化(PARylation))介导了另外的DNA修复因子募集到DNA损伤中。
[0005]完成该募集任务后，PARP自动PAR基化触发结合的PARP从DNA释放，从而允许使用其他DNA修复蛋白以完成修复。因此，PARP与受损位点的结合、其催化活性以及最终从DNA释放都是癌细胞应对化学治疗剂和放射疗法引起的DNA损伤的重要步骤(Bai P.Biology of poly(ADP
‑
ribose)polymerases：the factotums of cell maintenance[聚(ADP
‑
核糖)聚合酶的生物学：细胞维持的总管].Mol Cell[分子细胞]2015；58：947
‑
58)。
[0006]PARP家族酶的抑制已被用作通过使互补DNA修复途径失活而选择性杀伤癌细胞的策略。许多临床前和临床研究已经表明，荷BRCA1或BRCA2(参与通过同源重组(HR)而修复双链DNA断裂(DSB)的关键肿瘤抑制蛋白)的有害改变的肿瘤细胞对DNA修复酶的PARP家族的小分子抑制剂选择性敏感。此类肿瘤的同源重组修复(HRR)途径不足，并且其存活取决于PARP酶的功能。尽管PARP抑制剂疗法主要靶向BRCA突变的癌症，但是PARP抑制剂已在非BRCA突变型肿瘤中进行了临床测试，这些肿瘤表现出同源重组缺陷(HRD)(Turner N，Tutt A，Ashworth A.Hallmarks of
′
BRCAness
′
in sporadic cancers[散发性癌症中
′
BRCAness
′
的标志].Nat Rev Cancer[癌症自然评论]2004；4：814
‑
9)。
[0007]据信，与其他临床PARP1/2抑制剂相比，对PARP1选择性提高的PARP抑制剂可具有功效提高和毒性降低。还据信对PARP1的选择性强抑制将导致PARP1捕获在DNA上，这通过使S期中的复制叉坍塌而导致DNA双链断裂(DSB)。还据信PARP1
‑
DNA捕获是选择性杀伤具有HRD的肿瘤细胞的有效机制。
[0008]因此，对于有效且安全的PARP抑制剂存在未满足的医学需求。特别是对PARP1具有选择性的PARP抑制剂。
[0009]申请人发现，本文所述的氮杂喹诺酮令人惊讶地具有PARP抑制活性，因此可用于治疗其中PARP功能具有药理学意义的疾病和病症。此外，本文所述的氮杂喹诺酮对PARP1的选择性比其他PARP家族成员(如PARP2、PARP3、PARP5a和PARP6)出人意料地高。此外，本文所述的氮杂喹诺酮具有有利的低hERG活性。
[0010]在本专利技术的一方面，申请人提供了一类具有式(I)的化合物：
[0011][0012]其中：
[0013]X1和X2各自独立地选自N和C(H)，
[0014]X3独立地选自N和C(R4)，其中R4是H或氟，
[0015]R1是C1‑4烷基或C1‑4氟烷基，
[0016]R2独立地选自H、卤代、C1‑4烷基、和C1‑4氟烷基，并且
[0017]R3是H或C1‑4烷基，
[0018]或其药学上可接受的盐
[0019]条件是：
[0020]当X1是N时，则X2是C(H)，并且X3是C(R4)，
[0021]当X2是N时，则X1＝C(H)，并且X3是C(R4)，并且
[0022]当X3是N时，则X1和X2均为C(H)。
[0023]在一个另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或惰性载体。
[0024]在一个另外的方面，提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防其中PARP1的抑制是有益的疾病和病症。在实施例中，本说明书提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗癌症中使用。在实施例中，癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌(例如胃癌和结肠直肠癌)、或肺癌。在实施例中，癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
[0025]在一个另外的方面，提供了治疗其中抑制PARP1是有益的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述疾病或病症是癌症。在实施例中，癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌(例如胃癌和结肠直肠癌)、或肺癌。在实施例中，癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
[0026]在一个另外的方面，提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于制备用于治疗其中PARP1的抑制是有益的疾病或病症的药物。在实施例中，癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌(例如胃癌和结肠直肠癌)、或肺癌。在实施例中，癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
[0027]在一个另外的方面，提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗其中PARP1的抑制是有益的疾病或病症的药物中的用途。在实施例中，癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌(例如胃癌和结肠直肠癌)、或肺癌。在实施例中，癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
[0028]在一个另外的方面，提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于在药物
中使用。
[0029]在一个另外的方面，具有式I的化合物呈游离碱形式。
[0030]在一个另外的方面，提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
[0031]在一个另外的方面，提供了本文披露的实例。
[0032]在一方面，提供了具有式I的化合物(其是5
‑
[4
‑
[(7
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐其中：X1和X2各自独立地选自N和C(H)，X3独立地选自N和C(R4)，其中R4是H或氟，R1是C1‑4烷基或C1‑4氟烷基，R2独立地选自H、卤代、C1‑4烷基、和C1‑4氟烷基，并且R3是H或C1‑4烷基，条件是：当X1是N时，则X2是C(H)，并且X3是C(R4)，当X2是N时，则X1＝C(H)，并且X3是C(R4)，并且当X3是N时，则X1和X2均为C(H)。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是C1‑4烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是甲基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是乙基。5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)其中R1是C1‑4烷基，R2选自H、卤代、C1‑4烷基、和C1‑4氟烷基R3是H或C1‑4烷基，并且R4是H。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2选自二氟甲基、三氟甲基、或甲基。7.根据权利要求5所述的化合物，其中R2是H或卤代。8.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是乙基，R2选自H、氯和氟，并且R3是甲基。9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ib)
其中R1是C1‑4烷基，R2是H或卤代，并且R3是H或C1‑4烷基。10.根据权利要求9所述的化合物，其中R1是乙基，R2选自H、氯和氟，并且R3是甲基。11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ic)其中R1是C1‑4烷基或C1‑4氟烷基，R2独立地选自H、卤代、C1‑4烷基、和C1‑4氟烷基，R3是H或C1‑4烷基，并且R4是H或氟。12.根据权利要求11所述的化合物，其中：R1独立地选自乙基、正丙基、三氟甲基、1，1
‑
二氟乙基、2，2
‑
二氟乙基、2
‑
氟乙基、和2，2，2
‑
三氟乙基；R2独立地选自H、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟、和氯；R3是H或甲基，并且R4是H。13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：5
‑
[4
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[(3
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乙基
‑2‑
氧代
‑
1H
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【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：