一种手性氧化吲哚螺环类似物的催化不对称合成方法及应用技术

五元和六元碳环的手性氧化吲哚螺环骨架广泛存在于活性天然产物和药物分子中，发展这类手性螺环化合物及其类似物的高效合成方法将促进新药的开发。本发明专利技术采用便宜易得的吲哚酮与双亲电性烷基化试剂为原料，在不对称相转移催化的条件下，发展了新颖高效的[4+1]和[5+1]环化反应，从而实现了一步快速构建含五元和六元碳环的手性氧化吲哚螺环的通用合成，并实现了药物ubrogepant关键手性螺环中间体的一步合成。本发明专利技术的反应条件温和，工艺简单，不需要进行无水无氧操作即可得到目标化合物，对生产设备要求低，且底物适用范围广，具有极高的工业应用价值。工业应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种手性氧化吲哚螺环类似物的催化不对称合成方法及应用


[0001]本专利技术属于有机合成方法学领域，具体为制备手性五元和六元碳环的氧化吲哚螺环化合物及类似物，并将新方法应用于药物ubrogepant关键中间体的合成。

技术介绍

[0002]五元和六元碳环的手性氧化吲哚螺环骨架广泛存在活性天然产物和药物分子中，具有重要的药物开发价值。例如，从青霉菌中分离出来的代谢物 paraherquamide A包含有五元碳环的氧化吲哚螺环核心骨架，表现出良好的抗寄生虫活性(Nat.Catal.2020,3,497
–
506.)；用于改善患者肝硬化腹水的临床药物 satavaptan包含有六元碳环的氧化吲哚螺环核心骨架(Nature Clinical PracticeGastroenterology&Hepatology 2008,5,534.)。特别是，2019年由美国食品和药物管理局(FDA)批准上市用于治疗成人偏头痛的药物ubrogepant(Ubrelvy
TM
) 同样包含一个7
‑
氮杂
‑
吲哚
‑2‑
酮的螺环核心结构(Drugs 2020,80,323
–
328)。鉴于此，发展这类手性氧化吲哚螺环化合物及其类似物的高效合成方法不仅具有重要的科学研究价值，同时还具有潜在的工业应用价值。
[0003][0004]结构上，手性氧化吲哚螺环化合物是一类具有高张力能的化合物。特别是，该类分子中含有一个空间位阻较大的季碳中心(即该中心碳原子上连接有四个不同的取代基)，因此，如何高立体选择性地构建季碳手性中心是当前催化不对称领域中的一项极具挑战性的工作。目前文献中，用于构建手性氧化吲哚螺环骨架的催化不对称方法已有少许报到。
[0005]2010年，Gong课题组(Org.Lett.2010,12,1008
‑
1011.)利用手性叔胺脲的双功能催化剂，实现了3
‑
亚甲基氧化吲哚的[4+2]环化反应，制备了一系列六元环的手性吲哚螺环化合物，产率最高达97％，ee值最高达98％。
[0006][0007]2011年，Barbas课题组(J.Am.Chem.Soc.2011,133,4672
‑
4675.)以 (R,R)
‑
Ph
‑
BPE为催化剂，实现了3
‑
亚甲基吲哚酮与Morita
–
Baylis
–
Hillman试剂之间的催化不对称[3+2]环加成反应，制备了一系列五元碳环的手性吲哚螺环产物，产率最高达91％，ee值最高达99％。
[0008][0009]2014年，默沙东公司(Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53,8375
‑
8378.)开发了一种金鸡纳碱衍生的双季铵盐相转移催化剂，能有效催化3
‑
苄基氧化吲哚的分子内不对称烷基化反应，得到手性氧化吲哚螺环类似物，产率最高达99％，ee值最高达96％。
[0010][0011]2018年，You课题组(Angew.Chem.,Int.Ed.2018,57,2653
‑
2656.)利用手性磷酸为催化剂，实现了吲哚烯酮化合物的催化不对称去芳构化反应，得到了多种高对映选择性的吲哚螺环化合物，产率最高为98％，ee值最高达97％。
[0012][0013]此外，文献中关于药物分子ubrogepant的合成方法也有少许报到。2012年，默沙东公司申请了一项专利WO2012064910，公开了ubrogepant手性氧化吲哚螺环关键中间体的合成路线。该路线以吡啶
‑
2，3
‑
二羧酸为原料，经酯化、溴代、还原、甲磺酰基保护后得到双OMs取代的吡啶溴化物。随后，该溴化物再与2
‑
(三甲硅烷基)乙氧甲基SEM)保护的吡啶酰胺原料依次进行双烷基化、偶联、脱保护基、酯水解反应，最终得到ubrogepant药物的关键手性
螺环中间体。值得指出的是，该手性中间体的制备是通过手性拆分的方法实现的。
[0014][0015]2017年，默沙东公司开发了ubrogepant药物的另一条合成路线(Org.Process Res.Dev.2017,21,1851
‑
1858.)。新路线以2,3
‑
二溴
‑
5氯吡啶为起始原料，经两步甲醛化还原、羟基保护与7
‑
氮杂
‑
吲哚
‑2‑
酮缩合、硼氢化钠还原、羟基去保护、氯代，最后通过相转移催化剂发生分子内环合反应、羰基化反应等十一步得到 ubrogepant药物的关键手性螺环中间体。
[0016][0017]综上所述，上述方法虽然可以实现五元和六元碳环手性氧化吲哚螺环的合成，但这些方法仍存在一些不足之处：
[0018](1)以上反应涉及到的原料结构复杂，合成路线长，制备成本高昂；
[0019](2)以上反应涉及到的手性配体制备困难，不利于规模化生产；
[0020](3)上述方法适用于单一五元或六元手性螺环化合物的合成，无法实现两类重要螺环结构化合物统一、通用的合成。
[0021](4)药物ubrogepant关键手性螺环中间体的合成路线冗长，并且采用手性拆分的方法制备手性中间体，原料利用率极低，成本高昂。

技术实现思路

[0022]针对上述合成方法的局限性，本专利技术采用便宜易得的吲哚酮与双亲电性烷基化试剂为原料，在不对称相转移催化的条件下，发展了新颖高效的[4+1]和[5+1] 环化反应，从
而实现了一步快速构建含五元和六元碳环的手性氧化吲哚螺环的通用合成，并实现了药物ubrogepant关键手性螺环中间体的一步合成。
[0023]本专利技术条件温和，操作简单，不需要进行无水无氧严格操作，也无需贵金属或昂贵的配体参与，即可高收率、高对映体择性地得到五元和六元碳环的手性吲哚螺环化合物及药物ubrogepant关键中间体。另外，本专利技术的方法底物适用范围广，产物应用价值高。
[0024]本专利技术提供的是一种新型的催化不对称[4+1]和[5+1]环化反应制备五元和六元手性螺环化合物的通用合成方法，其反应方程式如下：
[0025][0026]其中A可以为苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、萘环，且A可以是未被取代的或者任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：烷基(该基团包括但不限定于甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、苄基、环己基等)，烷氧基(该基团包括但不限定于甲氧基、乙氧基等)、芳基(该基团包括但不限定于苯基、烷氧基苯基、3,5
‑ꢀ
二烷氧基苯基、2,6
‑
二烷氧基苯基、烷基苯基3,5
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性氧化吲哚螺环类似物的催化不对称合成方法及应用，反应式如下所示：其中：A可以为苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、萘环，且A可以是未被取代的或者任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：烷基(该基团包括但不限定于甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、苄基、环己基等)，烷氧基(该基团包括但不限定于甲氧基、乙氧基等)、芳基(该基团包括但不限定于苯基、烷氧基苯基、3,5
‑
二烷氧基苯基、2,6
‑
二烷氧基苯基、烷基苯基3,5
‑
二烷基苯基、2,6
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二烷基苯基、卤素苯基、3,5
‑
二卤素苯基、2,6
‑
二卤素苯基等)，卤素(氟、氯、溴、碘等)、烷氧羰基(该基团包括但不限定于甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基等)、氰基、三氟甲基、硝基等。B可以为苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、萘环，且B可以是未被取代的或者任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：烷基(该基团包括但不限定于甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、苄基、环己基等)，烷氧基(该基团包括但不限定于甲氧基、乙氧基等)、芳基(该基团包括但不限定于苯基、烷氧基苯基、3,5
‑
二烷氧基苯基、2,6
‑
二烷氧基苯基、烷基苯基、3,5
‑
二烷基苯基、2,6
‑
二烷基苯基、卤素苯基、3,5
‑
二卤素苯基、2,6
‑
二卤素苯基等)，卤素(氟、氯、溴、碘等)、烷氧羰基(该基团包括但不限定于甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基等)、氰基、三氟甲基、硝基等。R1为保护基，可以为烷氧羰基(该基团包括但不限定于叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、甲氧羰基、乙氧羰基、金刚烷氧羰基、2,2,2
‑
三氯乙氧基羰基Troc等保护基)；烷基(该基团包括但不限定于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、对甲基苄基、对溴苄基、2,4
‑
二甲氧基苄基等)；酰基(该基团包括但不限定于乙酰基(Ac)、三氟乙酰基、特戊酰氯、苯甲酰基(Bz)、对甲基苯甲酰基、对溴苯甲酰基等)；磺酰基(该基团包括但不限定于甲磺酰基(Ms)、三氟甲磺酰基(Tf)、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基(Ts)、对硝基苯磺酰基(Ns)、邻硝基苯磺酰基、对三氟甲基苯磺酰基等)。对于保护基的一般描述和使用说明，见参考文献：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,New York,1991。R2和R3可以为烷基(该基团包括但不限定于甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、苄基、环己基等)，芳基(该基团包括但不限定于苯基、烷氧基苯基、3,5
‑
二烷氧基苯基、2,6
‑
二烷氧基苯基、烷基苯基、3,5
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二烷基苯基、2,6
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二烷基苯基、卤素苯基、3,5
‑
二卤素苯基、2,6
‑
二卤素苯基等)，卤素(氟、氯、溴、碘等)。
X1和X2为离去基团，“离去基团”是指在所属领域中众所周知的基团，例如参看高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，杰瑞马奇(Jerry March)，第5版，第351
‑
第357页，约翰威立父子出版公司(John Wiley and Sons)，纽约(N.Y)。所述离去基团包括(但不限于)卤素、磺酰基、任选取代的烷基磺酰基、任选取代的芳基磺酰基、酰基等。适合的离去基团的实例包括氯、溴、碘、乙酰基、甲烷磺酰基、异丙基磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、对硝基苯基磺酰基、邻硝基苯磺酰基等取代基。2.如权利要求1所述的合成方法，其合成手性螺环化合物特征在于，反应催化剂为相转移催化剂，催化剂结构如下图所示：其中：R4为氢、烷氧基(该基团包括但不限定于甲氧基、乙氧基、异丙氧基苯、叔丁氧基、苄氧基等)、芳基(该基团包括但不限定于苯基、烷氧基苯基、3,5
‑
二烷氧基苯基、2,6
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二烷氧基苯基、烷基苯基、3,5
‑
二烷基苯基、2,6
‑
二烷基苯基、卤素苯基、3,5
‑
二卤素苯基、2,6
‑
二卤素苯基、3,4,5
‑
三卤素苯基等)。R5为氢、烷基(该基团包括但不限定于甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、苄基、环己基等)、烯丙基(该基团可任选的被一个或者多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基等)、酰基(该基团包括但不限定于苯甲酰基，烷基苯甲酰基、3,5
‑
二烷基苯甲酰基、2,5
‑
二烷基苯甲酰基、2,4,6
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三烷基苯甲酰基、卤素苯甲酰基、1
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萘甲酰基、2
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【专利技术属性】
技术研发人员：胡琳，高敏，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：