用于阿尔茨海默氏病的高剂量治疗制造技术

本发明专利技术涉及用于阿尔茨海默氏病的高剂量治疗。提供在罹患早期阿尔茨海默氏病(AD)的患者，包括淀粉状蛋白阳性患者，ApoE4阳性患者，和罹患前驱或轻度AD的患者中治疗AD的方法。和罹患前驱或轻度AD的患者中治疗AD的方法。和罹患前驱或轻度AD的患者中治疗AD的方法。

【技术实现步骤摘要】
用于阿尔茨海默氏病的高剂量治疗
[0001]本申请是申请日为2017年01月20日、中国申请号为201780007074.X、专利技术名称为“用于阿尔茨海默氏病的高剂量治疗”的专利技术申请的分案申请。
[0002]对相关申请的交叉援引
[0003]本申请要求2016年1月20日提交的美国临时专利申请No.62/281,140，2016年6月14日提交的美国临时专利申请No.62/350,105，和2016年12月7日提交的美国临时专利申请No.62/430,852的优先权，据此通过援引完整收录这些申请。
专利

[0004]提供使用高剂量的靶向淀粉状蛋白β的抗体治疗罹患阿尔茨海默氏病的患者的方法。
[0005]专利技术背景
[0006]阿尔茨海默氏病(AD)是痴呆的最常见原因，估计在美国影响450万人，在全世界影响2660万人(Hebert et al,Arch.Neurol.2003；60:1119
‑
22；Brookmeyer et al.,Alzheimers Dement.2007；3:186
‑
91)。该疾病的病理学特征在于脑中细胞外β
‑
淀粉状蛋白(“Aβ”)斑和细胞内神经原纤维缠结的积累。经由神经学和神经心理学征候和AD症状的临床评估及排除痴呆的其它原因来进行诊断。AD常常基于认知筛选检查测试，诸如迷你心理状态检查(“MMSE”)或其它测试来分阶段。当前，没有改变该疾病进展的疗法得到批准：得到批准的医学疗法，诸如那些在脑中抑制乙酰胆碱酯酶(“AChE”)活性或拮抗N
‑
甲基
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D
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天冬氨酸受体的，在一些患者中可暂时改善AD的症状但不改变该疾病的进展(Cummings,N.Engl.J.Med.2004；351:56
‑
67)。
[0007]已经证明了早期和晚期发作的家族性AD中的许多遗传因素。ApoE4等位基因与晚期发作的家族性和散发性AD强烈相关，一种所报告的等位基因在AD患者中有50％
‑
65％的频率，是一般群体和其它神经学病症中的大约3倍(Saunders et al.,Neurology 1993；43:1467
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72；Prekumar et al.,Am.J.Pathol.1996；148:2083
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95)。在AD以外，已经将ApoE4等位基因与其它淀粉状蛋白形成性病症联系起来，包括脑淀粉状蛋白血管病(“CAA”)(Prekumar et al.,Am.J.Pathol.1996；148:2083
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95)。如此，携带ApoE4等位基因的患者可能代表AD患者中的一个病因学独特群体。还已经鉴定了其它遗传因素。
[0008]脑中细胞外淀粉状蛋白斑的沉积是AD中的一项标志性病理学发现，首先在1906年由Alois Alzheimer报告。这些淀粉状蛋白斑主要由Aβ肽构成(Haass and Selkoe,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2007,8(2):101
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112)，Aβ肽是通过淀粉状蛋白前体蛋白(“APP”)经β和γ
‑
分泌酶活性连续切割生成的。已经开发了技术和工具来显现患者中斑的存在。例如，可使用正电子发射断层照相术(“PET”)扫描(其使用检测淀粉状蛋白
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β的成像剂，诸如
18
F
‑
florbetapir)来检测脑中淀粉状蛋白的存在。
[0009]Aβ(特别是它的寡聚化形式)对神经元有毒，而且认为它引起AD。降低脑中Aβ水平的疗法可减轻认知功能障碍且阻断进一步突触损失，轴突退化，和神经元细胞死亡。Aβ能被主动运输穿越血脑屏障(Deane et al.,Stroke 2004；35(Suppl I):2628
‑
31)。在AD的鼠模
型中，系统性投递针对Aβ的抗体提高血浆中的Aβ水平而降低中枢神经系统(CNS)中的水平，这经由数种所提出的机制进行，包括脑Aβ斑分解，经过调理的Aβ的吞噬去除，和最终作为源自循环抗体的Aβ平衡移位的结果Aβ自脑流出(Morgan,Neurodegener.Dis.2005；2:261
‑
6)。
[0010]用于治疗AD的治疗性抗体的开发的特征是重大失败。当施用特异性结合AβN端部分的抗体巴品珠单抗未能阻滞所治疗患者中的认知衰退时，中断了该药物的大规模3期临床试验(Miles et al.,Scientific Reports 2013；3:1
‑
4,Johnston&Johnson press release dated August 6,2012,题为“Johnson&Johnson Announces Discontinuation of Phase 3Development of bapineuzumab Intravenous(IV)in Mild
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To
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Moderate Alzheimer
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s Disease”)。值得注意的是，巴品珠单抗看来确实在脑脊液中稳定化斑水平且降低磷酸化tau水平
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提示单独改变这些生物标志物并不必然预示临床功效(Miles et al.,Scientific Reports 2013；3:1
‑
4)。类似地，在对单体Aβ特异性的在该肽中部结合的抗体索拉珠单抗的3期临床试验中，没有达到主要认知和功能终点(Eli Lilly and Company press release dated August 24,2012,“Eli Lilly and Company Announces Top
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Line Results on solanezumab Phase 3Clinical Trials in Patients with Alzheimer
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s Disease”；Eli Lilly and Company press release dated November 23,2016,“Lilly Announces Top
‑
Line Results of Solanezumab Phase 3 Clinical Trial”,声称“solanezumab did not meet the primary endpoint in the EXPEDITION3 clinical trial,a phase 3study of solanezumab in people with mild dementia due to Alzheimer
’
s disease”)。在针对AD的某些免疫疗法的调查期间还提出了安全性担忧；例如，在巴品珠单抗(一种IgG1同种型本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于检测克瑞珠单抗(crenezumab)的试剂制备供监测以45mg/kg，60mg/kg，90mg/kg或120mg/kg施用克瑞珠单抗后来自受试者的样品中克瑞珠单抗的血清浓度的方法中使用的试剂盒的用途。2.用于检测淀粉状蛋白β(1
‑
42)(SEQ ID NO：1)的试剂制备供为以45mg/kg，60mg/kg，90mg/kg或120mg/kg施用克瑞珠单抗选择受试者的方法中使用的试剂盒的用途。3.用于检测ApoE4等位基因的试剂制备供为以45mg/kg，60mg/kg，90mg/kg或120mg/kg施用克瑞珠单抗选择受试者的方法中使用的试剂盒的用途。4.一种药物组合物，其用于胃肠外或静脉内注射，包含(1)克瑞珠单抗，和(2)一种或多种可接受的载剂，赋形剂，和/或稀释剂，和任选地(3)一种或多种除克瑞珠单抗以外的抗Aβ抗体，靶向Tau的治疗剂，神经学药物，皮质类固醇，抗生素，和/或抗病毒剂。5.一种治疗早期阿尔茨海默氏病(Alzheimer
’
s Disease，AD)的方法，其包括：对罹患早期AD的患者施用介于1500mg和15000mg之间的在淀粉状蛋白β(1
‑
42)(SEQ ID NO：1)的残基13和24内结合的人源化单克隆抗淀粉状蛋白β(Aβ)抗体。6.权利要求5的方法，其中该抗体是IgG4抗体。7.权利要求6的方法，其中该抗体包含六个高变区(HVR)，其中：(i)HVR
‑
H1是SEQ ID NO：2；(ii)HVR
‑
H2是SEQ ID NO：3；...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉莉安，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：