依达拉奉口服持续释放组合物、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种依达拉奉口服持续释放组合物、制备方法及应用。本发明专利技术提供了一种药物组合物，其包括片芯和包衣；所述的片芯包括含药层片芯和/或助推层片芯；所述的含药层片芯包含依达拉奉药物活性成分以及载体；所述的载体为聚合物载体、渗透压调节剂、溶胀剂、增稠剂和润滑剂中的一种或多种；所述的助推层片芯包括渗透压调节剂、溶胀剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种。本发明专利技术的药物组合物维持24小时持续释放，口服方便，血药浓度平稳，避免了一天2次静脉滴注的方法，提高了患者顺应性。此外，该药物组合物，处方及制备工艺简单，易于工业化生产。化生产。

【技术实现步骤摘要】
依达拉奉口服持续释放组合物、制备方法及应用
[0001]本申请要求享有2020年8月26日向中国国家知识产权局提交的申请号为202010870276.0，名称为“依达拉奉口服持续释放组合物、制备方法及应用”的专利技术专利申请的优先权。该申请的全文以引用的方式并入本文。


[0002]本专利技术涉及一种依达拉奉口服持续释放组合物、制备方法及应用。

技术介绍

[0003]依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。临床研究提示N
‑
乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高，因此依达拉奉用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
[0004]上市依达拉奉制剂为注射液，通常成人依达拉奉30mg，一日2次，用时以适量的生理盐水稀释，30min内静脉滴注完。发病后24小时内开始给药，疗程为14天。一日2次静脉滴注患者的顺应性较差，且毒副作用包括急性肾功能衰竭、肝功能障碍、黄疸、血小板减少、弥散性血管内凝血(DIC)，注射部位发疹、红肿，疱疹，瘙痒感，嗳气，发热，热感，血压上升，血清胆固醇升高，血清胆固醇降低，三酰甘油升高，血清总蛋白减少，肌酸激酶(CK)、肌酸磷酸激酶(CPK)降低，血清钙低下。
[0005]因此，有必要开发一种依达拉奉口服缓释制剂，以提高其生物利用度、并使释药速度平稳，从而显著提高患者用药顺应性及降低毒副作用。

技术实现思路

[0006]为改善上述技术问题，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物具有以下特征A)、B)和C)：
[0007]A)在1小时内溶出不超过20％的药物活性成分；
[0008]B)在6小时内溶出20％～60％的药物活性成分；
[0009]C)在24小时内溶出不低于70％的药物活性成分；
[0010]其中，所述的药物活性成分可以选自依达拉奉、其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物中的一种或多种。
[0011]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物优选具有以下特征A)、B)和C)：
[0012]A)在1小时内溶出不超过15％的药物活性成分；
[0013]B)在6小时内溶出20％～55％的药物活性成分；
[0014]C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分。
[0015]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物更优选具有以下特征A)、B)和C)：
[0016]A)在1小时内溶出不超过15％的药物活性成分；
[0017]B)在6小时内溶出25％～55％的药物活性成分；
[0018]C)在24小时内溶出不低于80％的药物活性成分；
[0019]其中，所述“溶出”指药物活性成分(如依达拉奉)的累积溶出度；进一步地，所述累积溶出度在pH 6.8磷酸盐缓冲液中测得。本领域技术人员能够理解，随着时间增加，所述药物活性成分(如依达拉奉)的溶出度逐渐增加。
[0020]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物为缓释组合物，优选为24小时内持续缓释的药物组合物，更优选为24小时内持续缓释的口服药物组合物。
[0021]本专利技术还提供一种药物组合物，其包括片芯和包衣；所述的片芯包括含药层片芯和/或助推层片芯；
[0022]其中，所述的含药层片芯包含依达拉奉药物活性成分以及载体；
[0023]所述的载体为聚合物载体、渗透压调节剂、溶胀剂、增稠剂和润滑剂中的一种或多种；
[0024]所述的助推层片芯包括渗透压调节剂、溶胀剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种。
[0025]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物为口服持续释放的药物组合物。
[0026]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物具有上文所述的特征A)、B)和C)的组合中的一种。
[0027]根据本专利技术的实施方案，所述的片芯的外表面被包衣覆盖。优选地，所述的包衣不可渗透除水以外的物质。例如，所述的包衣表面没有或含有一个或多个能穿过所述的包衣的开口形式。
[0028]根据本专利技术的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的依达拉奉药物活性成分可以选自依达拉奉、其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物中的一种或多种。
[0029]根据本专利技术的实施方案，所述的依达拉奉溶剂合物中的溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂可以为本领域已知的有机溶剂，例如甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙醚等中的一种或多种。
[0030]根据本专利技术的实施方案，所述的依达拉奉药物活性成分的含量优选5.0％～60.0％，例如5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％、10.0％、11.0％、12.0％、13.0％、14.0％、15.0％、20.0％、25.0％、30.0％、35.0％、40.0％、45.0％、50.0％、55.0％或60.0％；其中，所述的含量是指以依达拉奉计，依达拉奉药物活性成分的重量占含药层片芯总重量的百分比。
[0031]根据本专利技术的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的聚合物载体选自聚乙二醇、共聚维酮(PVP/VA)、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物、泊洛沙姆、羧甲基乙基纤维素(CMEC)中的一种或多种；
[0032]根据本专利技术的实施方案，所述的聚合物载体的含量优选5.0％～60.0％，例如5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％、10.0％、11.0％、12.0％、13.0％、14.0％、15.0％、20.0％、25.0％、30.0％、35.0％、40.0％、45.0％、50.0％、55.0％或60.0％；其中，所述的含量是指聚合物载体的重量占含药层片芯总重量的百分比。
[0033]根据本专利技术的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的溶胀剂(也可以称为推动剂)可以选自能够吸收溶剂而发生膨胀的物质，优选聚氧乙烯、卡波姆、羧甲淀粉钠、交联聚
维酮、羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠中的一种或多种。
[0034]根据本专利技术的实施方案，所述的溶胀剂的含量优选10.0％～50.0％，例如10.0％、15.0％、20.0％、25.0％、30.0％、35.0％、40.0％、45.0％或50.0％；其中，所述的含量是指溶胀剂的重量占含药层片芯总重量的百分比。
[0035]根据本专利技术的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的渗透压调节剂可以为调节渗透作用的物质，优选氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、硫酸钠、硫酸镁、葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖中的一种或多种。
[0036]根据本专利技术的实施方案，所述的渗透压调节剂的含量优选0％～50.0％，例如1.0％、5.0％、10.0％、15.0％、20.0％、25.0％、30.0％、35.0％、40.0％、45.0％或50.0％；其中，所述的含量是指渗透压调节剂的重量占含本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，所述药物组合物具有以下特征A)、B)和C)：A)在1小时内溶出不超过20％的药物活性成分；B)在6小时内溶出20％～60％的药物活性成分；C)在24小时内溶出不低于70％的药物活性成分；其中，所述的药物活性成分可以选自依达拉奉、其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物中的一种或多种；优选地，所述药物组合物具有以下特征A)、B)和C)：A)在1小时内溶出不超过15％的药物活性成分；B)在6小时内溶出20％～55％的药物活性成分；C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分；更优选地，所述药物组合物具有以下特征A)、B)和C)：A)在1小时内溶出不超过15％的药物活性成分；B)在6小时内溶出25％～55％的药物活性成分；C)在24小时内溶出不低于80％的药物活性成分。2.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包括片芯和包衣；所述的片芯包括含药层片芯和/或助推层片芯；其中，所述的含药层片芯包含依达拉奉药物活性成分以及载体；所述的载体为聚合物载体、渗透压调节剂、溶胀剂、增稠剂和润滑剂中的一种或多种；所述的助推层片芯包括渗透压调节剂、溶胀剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种；所述的依达拉奉药物活性成分选自依达拉奉、其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物中的一种或多种；优选地，所述药物组合物具有如权利要求1限定的特征A)、B)和C)的组合中的一种。3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述的包衣不可渗透除水以外的物质；优选地，所述的包衣表面没有或含有一个或多个能穿过所述的包衣的开口形式。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述的含药层片芯中，所述的聚合物载体选自聚乙二醇、共聚维酮、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物、泊洛沙姆和羧甲基乙基纤维素中的一种或多种；和/或，所述的含药层片芯中，所述的溶胀剂选自聚氧乙烯、卡波姆、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠中的一种或多种；和/或，所述的含药层片芯中，所述的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、硫酸钠、硫酸镁、葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖中的一种或多种；和/或，所述的含药层片芯中，所述的增稠剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、共聚维酮、阿拉伯胶、预胶化淀粉和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；和/或，所述的含药层片芯中，所述的润滑剂选自硬脂酸金属盐、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸酯和
微粉硅胶中的一种或多种。5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述的含药层片芯中，所述的依达拉奉药物活性成分的含量为5.0％～60.0％，所述的含量是指以依达拉奉计，依达拉奉药物活性成分的重量占含药层片芯总重量的百分比；和/或，所述的含药层片芯中，所述的聚合物载体的含量为5.0％～60.0％，所述的含量是指聚合物载体的重量占含药层片芯总重量的百分比；和/或，所述的含药层片芯中，所述的溶胀剂的含量为10.0％～50.0％，所述的含量是指溶胀剂的重量占含药层片芯总重量的百分比；和/或，所述的含药层片芯中，所述的渗透压调节剂的含量为0％～50.0％，所述的含量是指渗透压调节剂的重量占含药层片芯总重量的百分比；和/或，所述的含药层片芯中，所述的增稠剂的含量为0％～40.0％，所述的含量是指增稠剂的重量占含药层片芯总重量的百分比；和/或，所述的含药层片芯中，所述的润滑剂的含量为0.1％～3.0％，所述的含量是指润滑剂的重量占含药层片芯总重量的百分比。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述的含药层片芯包括以下组分：5.0％～60.0％的依达拉奉药物活性成分，5.0％～60.0％的聚合物载体，10.0％～50.0％的溶胀剂，10.0％～40.0％的增稠剂，0％～50.0％的渗透压调节剂，0.1％～3.0％的润滑剂；所述的百分比是指各组分占含药层片芯总重量的百分比；优选地，所述的含药层片芯选自具有以下重量百分比的任一组分：组分一：20.00％依达拉奉药物活性成分，20.00％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，20.00％山梨醇，10.00％氯化钠，10.00％羟丙甲纤维素，10.00％共聚维酮，9.00％交联聚维酮，1.00％硬脂酸镁；组分二：20.00％依达拉奉药物活性成分，20.00％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，40.00％山梨醇，10.00％氯化钠，4.00％羟丙甲纤维素，5.00％共聚维酮，1.00％硬脂酸镁；组分三：30.03％依达拉奉药物活性成分，30.03％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，27.02％聚乙烯吡咯烷酮，6.01％甘露醇，6.01％氯化钠，0.90％硬脂酸镁；组分四：30.03％依达拉奉药物活...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭桢，陈丽娜，谢文凤，王婷婷，应述欢，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：