本发明专利技术涉及FcγRIIb(CD32B)和CD20特异性抗体的组合应用，具体提供了一种治疗具有表达FcγRIIb的靶细胞的患者的方法，所述方法包括联合施用：(i)特异性结合所述靶细胞的表面抗原的抗体分子，所述抗体分子具有能够结合FcγRIIb的Fc结构域；和(ii)抑制或减少所述抗体分子的Fc结构域和FcγRIIb之间结合的试剂，其特征在于，所述患者是基于其靶细胞的FcγRIIb表达水平升高来选择的。达水平升高来选择的。达水平升高来选择的。
【技术实现步骤摘要】
Fc
γ
RIIB(CD32B)和CD20特异性抗体的组合应用
[0001]本申请为申请号为201710789909.3，申请日为2011年8月19日，专利技术名称为“FcγRIIB(CD32B)和CD20特异性抗体的组合应用”的分案申请。专利技术申请201710789909.3为申请号为201180040351.X，申请日为2011年8月19日，专利技术名称为“FcγRIIB(CD32B)和CD20特异性抗体的组合应用”的分案申请。
技术介绍
[0002]本专利技术涉及防止抗体Fc结构域和细胞表面FcγRIIb之间结合的试剂(agent)。本专利技术还涉及包含所述试剂的组合物，所述组合物用于治疗具有诸如使用基于抗体的组合物治疗的癌细胞的靶细胞的患者。
[0003]另外，本专利技术还涉及预测靶细胞对于基于抗体的治疗的响应的方法，特别是在抗体配体对FcγRIIb介导的内化敏感的情况下预测靶细胞对于基于抗体的治疗的响应的方法，特别涉及FcγRIIb表达水平和/或治疗性抗体通过FcγRIIb介导的内化作为靶细胞对于所述治疗的响应的预后标志物的用途。
[0004]单克隆抗体(mAb)可产生治疗效果的机制是通过招募诸如细胞毒性细胞(例如巨噬细胞)和酶(例如补体)的天然效应系统，然后所述效应系统靶向mAb结合的细胞，而刺激除去癌细胞和其他不想要的细胞。
[0005]例如，I型抗CD20 mAb(例如当前的市场主导药利妥昔单抗)通过经mAb的抗原结合结构域结合B细胞表面上的CD20分子并清除这些靶B细胞而发挥作用。它们通过招募和激活通过在效应细胞的表面表达的Fcγ受体(FcγR)而与mAb的Fc结构域相互作用的这些效应细胞来实现这点。
[0006]抗CD20单克隆抗体(mAb)利妥昔单抗改善了患有滤泡(FL)性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者的总体存活率(OS)(1
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4)。在外套细胞淋巴瘤(MCL)中，仅观察到轻度响应(5)，而在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中，起始单剂利妥昔单抗试验所产生的响应没有在其他非何杰金淋巴瘤(NHL)中所产生的响应显著((6)中综述)。一部分淋巴瘤显示对利妥昔单抗具有原发抗性，或者最终对含有利妥昔单抗的联合治疗产生抗性(7)。该治疗抗性及所观察到的不同NHL亚型对利妥昔单抗治疗的敏感性背后的分子基础当前尚未知，但可能包括CD20表达水平(8
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10)、补体防御分子(CD55和CD59)的高表达(11、12)、凋亡抗性的形成(13)以及由于低亲和力等位基因表达导致的次佳的Fcγ受体(FcγR)相互作用(14)。
[0007]非常期望在治疗不佳或抗性明显的情况下提高这些抗体的有效性。
[0008]通常认为Fc：FcγR相互作用对于抗CD
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20 mAb的功效至关重要(15
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18)。与此相一致，在FcγRIIIa中携带较高亲和力的158V等位基因的淋巴瘤患者要比具有低亲和力的158F异型的淋巴瘤患者更好地响应利妥昔单抗(14)，导致许多研究者都集中于提高mAb与FcγRIIIa的相互作用，例如通过去岩藻糖基化(19)。相比之下，对于抑制性FcγRIIb则给予较少关注，FcγRIIb用作诸如B细胞抗原受体(BCR)和激活性FcγR的携带ITAM的受体接收的刺激性活动的负调节剂。在B细胞中，该相互作用用于限制免疫复合物结合之后的B细胞增殖，而在巨噬细胞中，FcγRIIb的参与引起细胞毒性活性的抑制(15)。
[0009]在B细胞恶性肿瘤中，FcγRIIb表达于CLL/SLL、MCL以及FL上，后者尤其在转化过程中有表达。在DLBCL中，FγRIIb表达较弱，由此解释了在其表达和对于利妥昔单抗
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CHOP(R
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CHOP)化疗之间未显示相关性的原因(20，21)。关于激活性FcγR，还发现影响FcγRIIb活性的多形性，232I等位基因比232T等位基因更有效地抑制BCR介导的钙流(22，23)。然而，Weng和Levy未能在FL患者中确定这些多形性和对利妥昔单抗治疗的响应之间的相关性。
[0010]可用于临床研究的抗CD
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20 mAb数量越来越多。根据这些不同抗CD20 mAb在质膜中再分布CD20的能力及其在不同效应细胞测定中的活性将其分类为I型(例如，利妥昔单抗(rituximab)，奥法木单抗(ofatumumab))或II型(例如，托西莫单抗(tositumomab)(B1)，GA101，11B8)(25
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27)。
[0011]专利技术人及其他人已经证明II型mAb在许多模型系统中均更高效地清除B细胞靶(18，19)。例如，在其中II型mAb引发溶酶体细胞死亡的较高能力不明显的人正常B细胞消耗的CD20转基因(Tg)模型(25，27)中，专利技术人证明了该效能与其对内化的抗性相关(28)。这与诸如利妥昔单抗的I型mAb形成对比，I型mAb在具有能量和温度依赖性并涉及肌动蛋白再分布的过程中与CD20一起从细胞表面快速内化(28)。在来自不同来源的细胞上的调变(modulation)速率显著不同(原发肿瘤对细胞系，CLL对FL)，但这点的分子基础仍未得到解释。
[0012]WO 2008/002933描述了FcγRIIb(CD32B)和CD20特异性抗体及使用这两种抗体的组合来治疗B细胞相关疾病或病症的方法。然而，没有识别和/或治疗患者亚组的教导或暗示，所述患者亚组即靶细胞FcγRIIb表达水平升高的那些患者，或其抗体类型适于和FcγRIIb抗体联合治疗的患者。
[0013]出人意料地，专利技术人证明不管细胞亚型如何调变都与FcγRIIb表面表达显著相关，过表达能够将Ramos细胞由慢调变细胞转化为快调变细胞。FcγRIIb的内化与CD20一起发生，并在其激活之前发生。所有这些数据为先前在不同NHL亚型内和不同NHL亚型之间观察到的调变速率的异质性提供了明确的分子理论。
[0014]因此，专利技术人证明，决定抗体对诸如CD20的抗原的有效性的关键因素是与同一细胞表面的抑制性FcγRIIb(还已知为且包括CD32、CD32B、CD32B1、CD32B2、FcRII、FcγRII或FcRIIB)的相互作用，这令人惊讶。该相互作用导致靶细胞对抗体的内化，由此去除其与效应细胞Fc受体相互作用的能力。专利技术人进一步证明，诸如抗CD32 mAb的试剂能够阻断这种内化。专利技术人还证明这样的试剂可与抗体(例如利妥昔单抗)联合用于靶向细胞表面抗原并改善其体内清除正常B细胞或肿瘤细胞的活性。
[0015]本专利技术提供了一种组合物，所述组合物包含：
[0016](i)特异性结合靶细胞的细胞表面抗原的抗体分子，所述抗体分子具有能够结合FcγRIIb的Fc结构域；和
[0017](ii)抑制或减少FcγRIIb与所述抗体分子的Fc结构域结合的试剂，
[0018]其特征在于，所述组合物用于治疗具有FcγRIIb表达水平升本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.特异性结合FcγRIIb并抑制或减少FcγRIIb结合第二抗体分子的Fc结构域的第一抗体分子的用途，其中所述第一抗体分子是抗体、嵌合抗体、单链抗体、Fab、F(ab
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)2、Fv、ScFv或dAb抗体片段中任一者，其中所述第二抗体分子特异性结合靶细胞的细胞表面抗原并且能够以FcγRIIb依赖性方式被内化至所述靶细胞中，第二抗体分子具有能够结合FcγRIIb的Fc结构域，其中所述细胞表面抗原选自CD19、CD20或CD40，并且其特征在于，所述用途为在制备用于治疗具有FcγRIIb表达水平升高的靶细胞的癌症或者炎症患者的药物中的用途，其中所述靶细胞上的FcγRIIb表达升高是相对于对照而确定的，所述对照是患有相同疾病的患者中相同细胞类型内的中等表达水平。2.靶细胞上的FcγRIIb表达作为所述靶细胞对于使用抗体分子治疗的响应的预后标志物的用途，所述抗体分子特异性结合所述靶细胞的表面抗原并且能够以FcγRIIb依赖性方式被内化至所述靶细胞中，且所述抗体分子具有能够结合FcγRIIb的Fc结构域，其中所述细胞表面抗原选自CD19、CD20或CD40，由此FcγRIIb水平升高表明对使用所述抗体分子治疗的响应减少或不响应，其中所述靶细胞上的FcγRIIb表达升高是相对于对照而确定的，所述对照是患有相同疾病的患者中相同细胞类型内的中等表达水平。3.特异性结合FcγRIIb并抑制或减少FcγRIIb结合第二抗体分子的Fc结构域的第一抗体分子的用途，其中所述第一抗体分子是用于测定患者靶细胞上的Fc...
【专利技术属性】
技术研发人员：马克，
申请(专利权)人：南安普敦大学，
类型：发明
国别省市：
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