阿比特龙衍生物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术公开一种阿比特龙衍生物及其制备方法，本发明专利技术所提供的阿比特龙衍生物相对于阿比特龙表现相对较少的腹胀现象，具有更好药效和耐受性，药代动力学实验表明，等摩尔剂量灌胃给药后M1的血药浓度显著高于阿比特龙醋酸酯。具有显著优于阿比特龙的抑制前列腺癌的作用，并且胃肠道副作用较阿比特龙小。本发明专利技术所提供的化合物同时具有治疗痤疮的作用。提供的化合物同时具有治疗痤疮的作用。

【技术实现步骤摘要】
阿比特龙衍生物及其制备与应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及阿比特龙衍生物及其制备与应用。

技术介绍

[0002]阿比特龙(Abiraterone)，其结构式为：
[0003][0004]化学名称17
‑
(3
‑
吡啶基)雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑
3β
‑
醇，为CYP17抑制剂，临床上主要适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌患者，醋酸阿比特龙(ZYTIGA)在体内被转化为阿比特龙，一种雄激素生物合成抑制剂，抑制17α
‑
羟化酶/C17,20
‑
裂解酶(CYP17)。在睾丸，肾上腺，和前列腺肿瘤组织中表达此酶，为雄激素生物合成所需。阿比特龙在临床上是以阿比特龙醋酸酯的形式使用，阿比特龙醋酸酯需要在空腹时服用，这是由于食物对于醋酸阿比特龙酯的吸收影响较大，个体之间的差异也比较大。阿比特龙醋酸酯的代谢物之一，简称M1,化学名为：
[0005]17
‑
(3
‑
吡啶)
‑
4，(16
‑
二烯雄
‑3‑
酮，英文名为： 17
‑
(3
‑
pyridine)
‑
4,16
‑
dieneandrost
‑3‑
one)，为醋酸阿比特龙的代谢物之一。
[0006]在我们的前期研究中发现，腹腔注射醋酸阿比特龙的Vcap(人前列腺癌细胞)接种的肿瘤模型小鼠在接受腹腔注射药物后部分出现腹胀，并出现死亡现象，解剖后发现部分药物未吸收。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供一种阿比特龙衍生物及其制备方法，本专利技术所提供的阿比特龙衍生物相对于阿比特龙表现相对较少的腹胀现象，具有更好药效和耐受性，药代动力学实验表明，等摩尔剂量灌胃给药后M1的血药浓度显著高于阿比特龙醋酸酯，代谢物中检测到有M2，而醋酸阿比特龙的代谢物中则没有M2。具有显著优于阿比特龙的抑制前列腺癌的作用，并且胃肠道副作用较阿比特龙小。本专利技术所提供的化合物同时具有治疗痤疮的作用。
[0008][0009]本专利技术所提供的阿比特龙衍生物，其结构式如式I所示：
[0010][0011]式I中，R选自：(Ar表示取代或未取代的芳香环，具体可为苯环、吡啶环；取代基可为C1
‑
C8的烷基、C1
‑
C8 的烷氧基、卤素)；
[0012]其中，R1、R2独立地选自下述基团中的任意一种：H、(C3
‑
C8)碳环烷基、取代或未取代的(C1
‑
C18)(具体可为C2
‑
C6)烷烃(其中，取代基可为氨基(氨基在末端时不含活泼氢)、羧基(羧基在末端时不含活泼氢)、卤素、(C3
‑
C8) 杂环烷基)、(C2
‑
C8)烯基或含有取代基的(C2
‑
C8)烯基、(C2
‑
C8)炔基或含有取代基的(C2
‑
C8)炔基、(C6
‑
C20)芳基或含有取代基的(C6
‑
C20)芳基、 (C2
‑
C20)杂环基或含有取代基的(C2
‑
C20)杂环基；
[0013]或R1、R2相互成环为(C3
‑
C8)杂环烷基或取代(C3
‑
C8)杂环烷基、(C6
‑
C20) 杂芳基或取代(C6
‑
C20)杂芳基；
[0014]R为：时，R1、R2不可为未取代的碳原子数大于等于1的烷烃；
[0015]所述化合物的取代基不包括末端取代基为羟基、氨基、羧基、磷酰基、磺酰基，但包括羟基、氨基、羧基、磷酰基，磺酰基活泼氢被取代的化合物。通过实验证明，末端带活泼氢基团的化合物均不稳定，在实验中发现，R1、R2为未取代的氨基或R1、R2的末端为未取代的氨基时，不能够得到稳定的化合物样品，R1和R2的末端为羧基时同样不能得到稳定的化合物样品。
[0016]末端氨基被取代或成酰胺键时，如下所示化合物则可以得到，并具有本专利技术所述
特征。末端为羧基时，也由于稳定性原因不能得到化合物样品，但当羧基与醇或取代的醇成酯、与胺或取代的胺成酰胺，末端不为氨基、羧基的取代，能够得到稳定的样品，并具有专利技术所述特征。
[0017][0018][0019]中R2为H，R1为大于/等于1个C的直链烷基，如：R1为
‑
CH3时，体内M1和M2(结构见药代实施例)的药物浓度显著低于其它化合物，这是由于直链烷基的脂溶性较大难于吸收且在体内较难水解。
[0020]具体地，上述式I所示阿比特龙衍生物具有代表意义的形式如下：
[0021][0022][0023][0024][0025][0026][0027][0028][0029]上述式I所示阿比特龙衍生物根据反应流程图，通过包括如下步骤的方法制备得到：
[0030][0031]1)以阿比特龙为原料，在异丙醇铝和环己酮存在下，氧化反应得到化合物 a；
[0032]2)在碱性条件下，使化合物a与盐酸羟胺发生缩合反应，得到化合物b；
[0033]3)化合物b与片段R的羰基化合物直接酯化反应，得到I所示阿比特龙衍生物；或者化合物b与羰基二咪唑形成活化物，然后与片段R相应的醇、氨缩合，得到I所示阿比特龙衍生物。
[0034]上述式I所示阿比特龙衍生物在如下方面的应用也属于本专利技术的保护范围：
[0035]1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用；
[0036]2)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
[0037]所述真核生物为哺乳动物；
[0038]所述肿瘤细胞为癌细胞；
[0039]所述癌细胞为前列腺癌细胞；
[0040]所述肿瘤为癌；所述癌为前列腺癌。
[0041]所述前列腺癌为既往接受含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌。
[0042]本专利技术还提供一种真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂，其包含式I所示阿比特龙衍生物。
[0043]式I所示化合物在制备治疗痤疮药物中的应用也属于本专利技术的保护范围。
[0044]本专利技术还提供一种治疗痤疮的药物，其包含式I所示阿比特龙衍生物。
[0045]本专利技术所提供的阿比特龙衍生物相对于阿比特龙表现相对较少的腹胀现象，具有更好药效和耐受性，药代动力学实验表明，等摩尔剂量灌胃给药后M1 的血药浓度显著高于阿比特龙醋酸酯，代谢物中检测到有M2，而醋酸阿比特龙的代谢物中则没有M2。具有显著优于阿比特龙的抑制前列腺癌的作用，并且胃肠道副作用较阿比特龙小。本专利技术所提供的化合物同时具有治疗痤疮的作用。
具体实施方式
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物：式I中，R选自：Ar表示取代或未取代的芳香环，具体可为苯环、吡啶环；取代基可为C1
‑
C8的烷基、C1
‑
C8的烷氧基、卤素；其中，R1、R2独立地选自下述基团中的任意一种：H、(C3
‑
C8)碳环烷基、取代或未取代的(C1
‑
C18)烷烃、(C2
‑
C8)烯基或含有取代基的(C2
‑
C8)烯基、(C2
‑
C8)炔基或含有取代基的(C2
‑
C8)炔基、(C6
‑
C20)芳基或含有取代基的(C6
‑
C20)芳基、(C2
‑
C20)杂环基或含有取代基的(C2
‑
C20)杂环基；或R1、R2相互成环为(C3
‑
C8)杂环烷基或取代(C3
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟，陆永章，谭进辉，
申请(专利权)人：广东中科药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：