用于皮下注射的氯胺酮制剂制造技术

本文提供了可用于治疗多种疾病和障碍的氯胺酮的皮下制剂。本发明专利技术提供的皮下氯胺酮制剂减少了注射部位的刺激和疼痛。剂减少了注射部位的刺激和疼痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于皮下注射的氯胺酮制剂
交叉引用
[0001]本申请要求于2019年5月15日提交的美国临时申请号62/848,420的权益，该申请通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0002]氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂，已发现其可用于治疗疼痛和抑郁症以及许多其他精神和身体障碍。然而，氯胺酮的一些副作用、较差的生物利用度、制剂和药代动力学限制了递送选择。这些与标签外使用氯胺酮相关的因素对有效治疗提出了挑战。

技术实现思路

[0003]本文提供了用于皮下递送氯胺酮的制剂。与现有的氯胺酮制剂相比，本文提供的制剂具有许多优点。当前可用的氯胺酮HCl制剂在皮下注射时会引起局部组织部位刺激。症状可包括红斑、瘙痒、肿胀、疼痛，并且可引起无菌脓肿。据信这是由于酸性pH(<4)、高重量渗透摩尔浓度(osmolality)、氯胺酮本身的存在或这些因素的组合。相比之下，本文提供的氯胺酮制剂可以通过使用接近中性的pH、接近生理水平的容量渗透摩尔浓度(osmolarity)、较低浓度的氯胺酮或其任何组合来避免这些不希望的副作用。因此，本文提供的用于皮下注射的氯胺酮制剂可以减少注射部位的不良反应，使皮下递送成为患者临床安全且可接受的选择。
[0004]在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含：(i)结构式(I)的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中药物组合物为通过皮下注射用药或施用的形式。
[0005]在一些实施方案中，药学上可接受的盐包含二质子酸或三质子酸。
[0006]在一些实施方案中，药学上可接受的盐包含有机酸。
[0007]在一些实施方案中，药学上可接受的盐包含无机酸。
[0008]在一些实施方案中，酸为取代或未取代的羧酸、取代或未取代的苯酚、取代或未取代的磺酸、取代或未取代的醇、取代或未取代的硫醇、取代或未取代的烯醇、或碳酸。
[0009]在一些实施方案中，酸为富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、戊二酸、琥珀酸、马来酸或丙二酸。
[0010]在一些实施方案中，酸为硫酸、磺酸、膦酸或磷酸。
[0011]在一些实施方案中，药物组合物还包含络合剂(complexing agent)。
[0012]在一些实施方案中，络合剂为取代或未取代的环糊精。
[0013]在一些实施方案中，环糊精为磺丁基
‑
醚
‑
β
‑
环糊精(SBEBCD)或羟丙基
‑
β
‑
环糊精(HPBCD)。
[0014]在一些实施方案中，环糊精为SBEBCD。
[0015]在一些实施方案中，SBEBCD与式(I)的化合物的摩尔比为约1:4至约1:8。
[0016]在一些实施方案中，药物组合物还包含碱、缓冲剂或其组合。
[0017]在一些实施方案中，药物组合物不进一步包含碱、缓冲剂或其组合。
[0018]在一些实施方案中，药物组合物还包含乳化剂、表面活性剂、增溶剂、共溶剂或其组合。在一些实施方案中，药物组合物不进一步包含乳化剂、表面活性剂、增溶剂、共溶剂或其组合。
[0019]在一些实施方案中，共溶剂为乙醇、丙二醇、吐温20、吐温80或甘油。
[0020]在一些实施方案中，式(I)的化合物是有结构式(I
‑
A)的药学上可接受的盐：或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物，其中：X
‑
为反离子，并且进一步其中式(I
‑
A)的化合物。
[0021]在一些实施方案中，结构式(I
‑
A)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被部分离子化或完全离子化。
[0022]在一些实施方案中，结构式(I
‑
A)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被离子化至少约75％。
[0023]在一些实施方案中，X
‑
是富马酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、戊二酸根、琥珀酸根、马来酸根、SBEBCD或丙二酸根。
[0024]在一些实施方案中，药物组合物还包含络合剂。
[0025]在一些实施方案中，络合剂为取代或未取代的环糊精。
[0026]在一些实施方案中，环糊精是磺丁基
‑
醚
‑
β
‑
环糊精(SBEBCD)或羟丙基
‑
β
‑
环糊精(HPBCD)。
[0027]在一些实施方案中，环糊精为SBEBCD。
[0028]在一些实施方案中，SBEBCD与式(I
‑
A)的化合物的摩尔比为约1:4至约1:8。
[0029]在一些实施方案中，SBEBCD的存在量为约50mg/mL至约600mg/mL。
[0030]在一些实施方案中，药物组合物还包含碱、缓冲剂或其组合。
[0031]在一些实施方案中，药物组合物还包含乳化剂、表面活性剂、增溶剂、乳化剂、共溶剂或其组合。
[0032]在一些实施方案中，药物组合物不含赋形剂乳化剂、络合剂、表面活性剂或增溶剂。
[0033]在一些实施方案中，药物组合物的pH为>约4。
[0034]在一些实施方案中，药物组合物的pH为约4至约7。
[0035]在一些实施方案中，药物组合物的pH为约4.5至约6.5。
[0036]在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约300mOsm/kg至约850mOsm/kg。
[0037]在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约<850mOsm/kg。
[0038]在一些实施方案中，药物组合物是等渗的。
[0039]在一些实施方案中，药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约500mOsm/kg。
[0040]在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约20mg/mL至约150mg/mL。
[0041]在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约95mg/mL至约105mg/mL。
[0042]在一些实施方案中，式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物的浓度为约95mg/mL、约96mg/mL、约97mg/mL、约98mg/mL、约99mg/mL、约100mg/mL、约101mg/mL、102mg/mL、约103mg/mL、约104mg/mL或约105mg/mL。
[0043]在一些实施方案中，药物组合物还包含防腐剂。
[0044]在一些实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含：(i)结构式(I)的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物是通过皮下注射用药或施用的形式。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含络合剂。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述络合剂为取代或未取代的环糊精。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述环糊精为SBEBCD。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物的所述SBEBCD与式(I)的所述化合物的摩尔比为约1:4至约1:10。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含碱、缓冲剂或其组合。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含乳化剂、表面活性剂、增溶剂、共溶剂或其组合。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中式(I)的所述化合物是具有结构式(I
‑
A)的药学上可接受的盐：或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物，其中：X
‑
为反离子。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述结构式(I
‑
A)的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或同位素变体；或其溶剂化物或水合物被部分离子化或完全离子化。10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述X
‑
是富马酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、戊二酸根、琥珀酸根、马来酸根、取代的环糊精或丙二酸根。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述X
‑
是取代的环糊精。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述取代的环糊精被至少一个酸性官能团取代。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述环糊精是SBEBCD。14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物的所述SBEBCD与式(I
‑
A)的所述化合物的摩尔比为约1:4至约1:10。
15.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述SBEBCD的存在量为约50mg/mL至约600mg/mL。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含碱、缓冲剂或其组合。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含乳化剂、表面活性剂、增溶剂、乳化剂、共溶剂或其组合。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约4.5至约6.5。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的重量渗透摩尔浓度为约250mOsm/kg至约850mOsm/kg。20.根据权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：杰弗里，
申请(专利权)人：贝克森生物医药公司，
类型：发明
国别省市：