无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐制造技术

本公开涉及无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐，并且涉及其制备方法；包含无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的药物组合物；并且涉及用于使用无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐治疗患者的方法。形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐治疗患者的方法。形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐治疗患者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐


[0001]本公开涉及无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐并且涉及其制备方法。本公开还涉及包含这些形式的药物组合物以及使用这些形式来治疗疾病的方法。

技术介绍

[0002]乌帕拉尼(Umbralisib)，其化学名称为(S)
‑2‑
(1
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(3
‑
氟
‑4‑
异丙氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)乙基)
‑6‑
氟
‑3‑
(3
‑
氟苯基)
‑
4H
‑
色满
‑4‑
酮，是口服可用的PI3Kδ抑制剂。乌帕拉尼具有以下结构：
[0003][0004]利用乌帕拉尼的PI3Kδ信号传导的抑制已经证明了几种临床前模型和来自血液恶性肿瘤患者的原代细胞的活性。在2期试验中，乌帕拉尼提供有效的PI3K
‑
δ抑制，并在患有复发性/难治性边缘区淋巴瘤的患者中出现良好耐受性。乌帕拉尼当前在3期临床开发中与用于血液恶性肿瘤患者的乌妥昔单抗(ublituximab)组合。血液恶性肿瘤是在血液形成组织细胞诸如骨髓或免疫系统细胞中开始的癌症形式。血液学癌症的示例是急性和慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。淋巴瘤可以包括滤泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等。白血病可以包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)等。
[0005]美国专利号9,150,579公开了乌帕拉尼及其药学上可接受的盐，诸如4
‑
甲基苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)、硫酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐和樟脑磺酸盐。美国专利号9,969,740和10,414,773和美国专利申请公开号2019/0382411公开了乌帕拉尼的对甲苯磺酸盐(PTSA)的固态形式。这些参考文献没有公开无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。
[0006]化合物的无定形形式被认为是相对于化合物的结晶固态形式缺乏长程有序的固态形式。无定形形式与其它结晶固态形式在化学上相同，但是可以表现出不同的物理性质，诸如固有溶解度、溶解速率、密度、机械性质、化学和物理稳定性、吸湿性和形态。固有溶解
度的差异也可能导致吸收速率的差异，从而影响生物利用度。通常，无定形化合物具有比结晶化合物高的溶解度。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。本专利技术进一步涉及用于制备无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的方法。本专利技术还涉及包含无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐(amorphous umbralisib monotosylate)的药物组合物和用于使用无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐治疗疾病的方法。
附图说明
[0008]图1提供了通过干燥研磨制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性XRPD图案，以
°
2θ表示。
[0009]图2提供了通过干燥研磨制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性mDSC曲线图。
[0010]图3提供了通过干燥研磨制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性DVS曲线图。
[0011]图4提供了通过干燥研磨制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性吸附等温线结果。
[0012]图5提供了DVS后通过干燥研磨制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性XRPD图案，以
°
2θ表示。
[0013]图6提供了通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性XRPD图案，以
°
2θ表示。
[0014]图7提供了通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性mDSC曲线图。
[0015]图8提供了通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性TGA曲线图。
[0016]图9提供了通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性DVS曲线图。
[0017]图10提供了通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性吸附等温线结果。
[0018]图11提供了DVS后通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性XRPD图案，以
°
2θ表示。
[0019]图12提供了通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性1H
‑
NMR曲线图。
[0020]图13(a)提供了通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性FTIR光谱，并且图13(b)提供了结晶形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性FTIR光谱。
[0021]图14提供了通过在40℃下在真空条件下储存2周后通过在甲醇中蒸发制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性XRPD图案。
[0022]图15提供了通过在40℃下在真空条件下储存2周后通过在甲醇中蒸发制备的无定
形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性mDSC。
[0023]图16提供了根据实施例3制备的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的代表性XRPD图案，以
°
2θ表示。
具体实施方式
[0024]呈现以下描述以使本领域普通技术人员能够制备和使用各种实施方案。具体设备、技术和应用的描述仅作为示例提供。对本文所述的示例的各种修改对于本领域的普通技术人员而言将是显而易见的，并且在不脱离各种实施方案的实质和范围的情况下，本文所述的一般原理可应用于其他示例和应用。因此，各种实施方案不旨在限于本文所描述和示出的示例，而是应符合与权利要求书一致的范围。
[0025]如本文所用并且除非另有说明，否则术语“约”和“大约”当结合数值或值范围时用于表征特定固体形式时，例如特定温度或温度范围，诸如例如描述DSC或TGA热事件，包括例如熔融、脱水、去溶剂化或玻璃化转变事件；质量变化，诸如例如，作为温度或湿度的函数的质量变化；溶剂或水含量，根据例如质量或百分比；或峰位置，诸如例如，通过IR或拉曼光谱或XRPD进行分析；指示值或值范围可以偏离本领域普通技术人员认为合理的程度，同时仍描述特定的固体形式。
[0026]如本文所用并且除非另外指明，否则术语“药物组合物”旨在涵盖药学上有效量的无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。如本文所用，术语“药物组合物”包括药物组合物，诸如片剂、丸剂、散剂、液体剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂或注射制剂。
[0027]如本文所用并且除非另外指明，否则本文所用的术语“结晶”和相关术语当用于描述化合物、物质、修饰物、材料、组分或产物时意指化合物、物质、修饰物、材料、组分或产物基本上结晶，如通过X
‑
射线衍射所确定的。参见例如Remington:The Scie本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。2.一种用于制备无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的方法，所述方法包括干燥研磨结晶形式的乌帕拉尼甲苯磺酸盐，以产生无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述干燥研磨进行约3分钟。4.根据权利要求2所述的方法，其中在干燥研磨之前干燥所述结晶形式的乌帕拉尼甲苯磺酸盐。5.一种通过根据权利要求2所述的方法制备的无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。6.一种用于制备无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的方法，所述方法包括：a.在溶剂中溶解结晶乌帕拉尼甲苯磺酸盐；以及b.蒸发所述溶剂以产生无定形乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂是醇溶剂。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述醇溶剂是甲醇。9.根据权利要求6所述的方法，其中所述结晶乌帕拉尼甲苯磺酸盐在约50℃下溶解于所述溶剂中。10.根据权利要求6所述的方法，其中所述蒸发在约40℃的烘箱中在真空下进行。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述蒸发进行过夜。12.一种通过根据权利要求6所述的方法制备的无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐。13.一种用于制备无定形形式的乌帕拉尼单甲苯磺酸盐的方法，所述方法包括：a)在溶液中形成乌帕拉尼单甲苯磺酸盐；以及b)蒸发所述溶液以产生无定形乌帕拉尼...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚娜，
申请(专利权)人：庄信万丰股份有限公司，
类型：发明
国别省市：