嘧啶基氨基-吡唑化合物的改良释放配制品和治疗方法技术

本公开文本涉及2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶基氨基
‑
吡唑化合物的改良释放配制品和治疗方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年5月31日提交的美国临时专利申请号62/855,740的优先权，所述临时专利申请的公开内容出于所有目的通过引用以其整体并入本文。


[0003]本公开文本涉及2
‑
甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
((4
‑
(甲基氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)丙腈的配制品，其用于治疗包括帕金森病在内的外周和神经退行性疾病。本公开文本还涉及获得改良释放配制品的方法。

技术介绍

[0004]帕金森综合征是涵盖几种病症的术语，所述病症包括帕金森病(PD)和其他具有诸如运动缓慢、僵硬(僵直)和行走问题等类似症状的病症，统称为帕金森综合征。大多数患有帕金森综合征的人患有特发性帕金森病，也称为帕金森氏病。特发性是指病因未知。特发性帕金森病的最常见症状是震颤、僵硬和运动缓慢。尽管帕金森病的确切病因未知，但认为遗传因素和环境因素的组合促于所述疾病的病因。批准用于治疗帕金森病的药物包括多巴胺替代疗法(左旋多巴/卡比多巴)、多巴胺激动剂(普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、阿朴吗啡)、儿茶酚
‑
O
‑
甲基转移酶(COMT)抑制剂(恩他卡朋、左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋、托卡朋、奥匹匹朋)、单胺氧化酶B(MAO
‑
B)抑制剂(盐酸司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺)、金刚烷胺、抗胆碱能药物(苯海索、甲磺苯扎托品)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(卡巴拉汀)、血清素5
‑
HT
2A
受体激动剂(哌马色林)和用于成像的多巴胺转运蛋白(碘氟潘I
‑
123)。然而，这些药物为帕金森病患者提供了对症益处，但不会减少疾病的进展。
[0005]组合的遗传和生化证据表明，某些激酶在神经退行性障碍的发病机制中发挥作用(Christensen,K.V.(2017)Progress in medicinal chemistry 56:37
‑
80；Fuji,R.N.等人(2015)Science Translational Medicine 7(273):273ra15；Taymans,J.M.等人(2016)Current Neuropharmacology 14(3):214
‑
225)。在帕金森病中涉及的基因是编码富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)的Park8，所述富亮氨酸重复激酶2是一种复杂的信号传导蛋白，是一种关键的治疗靶标，特别是在帕金森病(PD)中。在帕金森病的家族性形式和非家族性(散发性)形式中都发现了Park8中的突变，并且在帕金森病的发病机制中涉及LRRK2的激酶活性增加。LRRK2基因中的突变是家族性帕金森病的最常见遗传原因和溶酶体功能障碍的主要驱动者，其促成路易体蛋白聚集体的形成和神经变性。LRRK2调节溶酶体的生成和功能，所述溶酶体的生成和功能在帕金森病中受损并可以通过LRRK2抑制而恢复，从而潜在地降低遗传LRRK2突变患者以及散发性或特发性帕金森病患者的疾病进展。
[0006]LRRK2激酶抑制剂代表了一类新的治疗剂，其具有解决帕金森病、ALS和其他神经退行性疾病的潜在生物学的潜力(Estrada,A.A.等人(2015)Jour.Med.Chem.58(17):6733
‑
6746；Estrada,A.A.等人(2013)Jour.Med.Chem.57:921
‑
936；Chen,H.等人(2012)Jour.Med.Chem.55:5536
‑
5545；Estrada,A.A.等人(2015)Jour.Med.Chem.58:6733
‑
6746；
Chan,B.K.等人(2013)ACS Med.Chem.Lett.4:85
‑
90；US 8354420；US 8569281；US 8791130；US 8796296；US 8802674；US 8809331；US 8815882；US 9145402；US 9212173；US 9212186；US 9932325；WO 2011/151360；WO 2012/062783；WO 2013/079493)。LRRK2活性通过其在溶酶体功能中的作用而与帕金森病病理的中枢机制有关。LRRK2激酶(一种遗传上验证的靶标)的抑制剂可以改善LRRK2
‑
PD中的溶酶体功能，并且潜在地改善特发性帕金森病中的溶酶体功能。因此，LRRK2抑制可以干预帕金森病中的重要疾病途径，并且预防或抑制限定帕金森病进展的运动和非运动障碍的积累。
[0007]需要旨在减轻或延迟神经退行性障碍的疾病进展和晚期运动并发症延缓的新疗法。此外，需要有效药物组合物的固体口服剂型以实现在最大耐受剂量与最小有效剂量之间的最优血药浓度。优化的固体口服剂型调节释放和药代动力学概况，使给药频率最小化，并使具有有限吞咽能力和其他依从性因素的患者的药丸负担最小化。

技术实现思路

[0008]本公开文本涉及以下物质的改良释放配制品：嘧啶基氨基
‑
吡唑激酶抑制剂，本文中称为式I化合物，命名为2
‑
甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(甲基氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基氨基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)丙腈，并且具有结构：
[0009][0010]或其互变异构体、多晶型物或药学上可接受的盐。
[0011]本公开文本的一个方面包括一种改良释放配制品，其包含治疗有效量的2
‑
甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(甲基氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基氨基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)丙腈和至少一种释放改良剂。
[0012]所述配制品的一个示例性实施方案包括含有2
‑
甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(甲基氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基氨基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)丙腈且包衣有所述至少一种释放改良剂的丸粒。在另一个示例性实施方案中，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种改良释放配制品，其包含治疗有效量的2
‑
甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(甲基氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基氨基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)丙腈和至少一种释放改良剂。2.根据权利要求1所述的改良释放配制品，其包含含有2
‑
甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(甲基氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基氨基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)丙腈且包衣有所述至少一种释放改良剂的丸粒。3.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中当使用USPII型设备在50
‑
75rpm和37℃下在pH 3Mcllvine缓冲液中测试时，2
‑
甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(甲基氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基氨基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)丙腈的释放在两小时小于60％并且在8小时大于60％，其中所述配制品是片剂。4.根据权利要求2所述的配制品，其中当使用USPII型设备在100rpm和37℃下在pH 3Mcllvine缓冲液中测试时，2
‑
甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(甲基氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基氨基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)丙腈的释放在一小时小于60％，其中所述配制品是含有丸粒的胶囊。5.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述2
‑
甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(甲基氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基氨基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)丙腈在施用于受试者后具有相对于立即释放配制品降低的C
max
。6.根据权利要求5所述的配制品，其中所述C
max
降低至少20％。7.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述改良释放配制品包含按重量计10％至50％的2
‑
甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(甲基氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基氨基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)丙腈。8.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述2
‑
甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(甲基氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基氨基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)丙腈是结晶。9.根据权利要求8所述的方法，其中结晶2
‑
甲基
‑2‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(甲基氨基)
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基氨基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)丙腈是经研磨或微粉化的。10.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述释放改良剂按重量计占所述配制品的3％至60％。11.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述释放改良剂选自MCC(微晶纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、PEG(聚乙二醇甘油酯)、PVA(聚乙烯醇)、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、CAP(乙酸邻苯二甲酸纤维素)、CMC
‑
Na(羧甲基纤维素钠)、HPMCAS(乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)、HPMCP(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、聚(丙烯酸甲酯
‑
共
‑
甲基丙烯酸甲酯
‑
共
‑
甲基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸
‑
共
‑
丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸
‑
共
‑
甲基丙烯酸甲酯)、CA(乙酸纤维素)；CAB(乙酸丁酸纤维素)；EC(乙基纤维素)、聚(丙烯酸乙酯
‑
共
‑
甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸乙酯
‑
共
‑
甲基丙烯酸甲酯
‑
共
‑
甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化铵)、PVAc(聚乙酸乙烯酯)和HPMC/CMC。12.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述释放改良剂选自其中所述释放改良剂选自HP 50/HP 55、FS 30D、L 30D
‑
55/L 100
‑
55、L 12,5/L 100、S 12,5/S 100、聚合物、Eastman CA、Eastman CAB、Eastman CAB、Ethocel
TM
、
ECD、或或甘油酯GatteCoat
TM
、NE 30D、NM 30D、RL 30D、RL 100/RL PO、RS 30D、RS 100/RS、SR 30D、HM
‑
PPA、MAE 30DP/100P和Eastacryl 30D。13.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中所述释放改良剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、烷酮、和14.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其包含一种或多种赋形剂和一种包衣，所述赋形剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、纯化的滑石粉、胶态二氧化硅和硬脂酸镁...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：