遗传性血管性水肿的治疗制造技术

本发明专利技术涉及遗传性血管性水肿(HAE)的治疗。特别地，本发明专利技术通过按需向有需要的患者经口施用血浆激肽释放酶抑制剂来提供遗传性血管性水肿(HAE)的按需治疗。还提供了HAE的定期(或连续)治疗。(或连续)治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】遗传性血管性水肿的治疗
[0001]本专利技术涉及遗传性血管性水肿(hereditary angioedema，HAE)的治疗。特别地，本专利技术通过按需向有需要的患者经口施用血浆激肽释放酶抑制剂来提供遗传性血管性水肿(HAE)的按需治疗。还提供HAE的定期(或连续)治疗。

技术介绍

[0002]血浆激肽释放酶的抑制剂具有多种治疗应用，特别是在遗传性血管性水肿的治疗中。
[0003]血浆激肽释放酶是一种可以从激肽原释放激肽的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(参见K.D.Bhoola等人,“Kallikrein
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Kinin Cascade(激肽释放酶
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激肽级联)”,Encyclopedia of Respiratory Medicine,p483
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493；J.W.Bryant等人,“Human plasma kallikrein
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kinin system:physiological and biochemical parameters(人血浆激肽释放酶
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激肽系统：生理和生化参数)”Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry,7,p234
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250,2009；K.D.Bhoola等人,Pharmacological Rev.,1992,44,1；和D.J.Campbell,“Towards understanding the kallikrein
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kinin system:insights from the measurement of kinin peptides(对激肽释放酶
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激肽系统的理解：来自激肽肽类测量的观察结果)”,Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33,665
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677)。其为内源性凝血级联的必需成员，尽管其在该级联中的作用不涉及缓激肽的释放或酶促裂解。血浆激肽释放酶原由单一基因编码并且可以在肝脏以及其他组织中合成。其作为非活性血浆激肽释放酶原由肝细胞分泌，所述激肽释放酶原以与高分子量激肽原(HK)结合的异二聚体复合物的形式在血浆中循环，其经活化以产生活性血浆激肽释放酶。该接触活化系统(或接触系统)可以通过使因子XII(FXII)活化为因子XIIa(FXIIa)的带负电表面，通过可以不需要负表面的某些蛋白酶(例如纤溶酶)(Hofman等人Clin Rev Allergy Immunol 2016)，或通过错误折叠的蛋白质(Maas等人JClinical Invest 2008)来活化。FXIIa介导血浆激肽释放酶原至血浆激肽释放酶的转化和高分子量激肽原(HK)的后续裂解以产生缓激肽(一种有效的炎性激素)。激肽是通过G蛋白偶联受体起作用的炎症的有效介体，并且先前已经研究了激肽的拮抗剂(诸如缓激肽受体拮抗剂)作为用于治疗多种病症的潜在治疗剂(F.Marceau和D.Regoli,Nature Rev.,Drug Discovery,2004,3,845
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852)。
[0004]认为血浆激肽释放酶在多种炎性病症中起作用。血浆激肽释放酶的主要抑制剂是丝氨酸蛋白酶抑制剂C1酯酶抑制剂。存在C1酯酶抑制剂遗传缺陷的患者患有遗传性血管性水肿(HAE)，其导致面部、手部、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。急性发作期间形成的水泡含有高水平的血浆激肽释放酶，其裂解高分子量激肽原(HK)，从而释放缓激肽，导致血管通透性增加。已显示使用大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂的治疗通过防止引起血管通透性增加的缓激肽的释放而有效地治疗HAE(A.Lehmann“Ecallantide(DX
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88),a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on
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pump cardiothoracic surgery(艾卡拉肽(DX
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88)，一
种用于治疗遗传性血管性水肿和防止泵上心胸外科手术中失血的血浆激肽释放酶抑制剂)”Expert Opin.Biol.Ther.8,p1187
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99)。
[0005]遗传性血管性水肿是一种罕见的遗传病症，其特征在于反复急性发作，其中流体积聚在血管外部，阻断血液或淋巴液的正常流动，并且引起组织(诸如在手部、足部、肢体、面部、肠道或气道中)的快速肿胀。因此，“遗传性血管性水肿”可以定义为以缓激肽介导的血管性水肿(例如重度肿胀)的复发性发作为特征的任何病症，所述血管性水肿由遗传的功能异常/缺陷/突变引起。当前存在三种已知类别的HAE：(i)1型HAE、(ii)2型HAE和(iii)正常C1抑制剂HAE(正常C1
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Inh HAE)。然而，HAE领域快速发展，因此预期未来可能定义其他类型的HAE。
[0006]不希望受理论束缚，认为1型HAE由SERPING1基因中的突变引起，所述突变引起血液中的C1抑制剂的水平降低。不希望受理论束缚，认为2型HAE由SERPING1基因中的突变引起，所述突变引起血液中的C1抑制剂的功能异常。不希望受理论束缚，正常C1
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Inh HAE的病因的定义不太明确并且潜在的基因功能异常/缺陷/突变有时可能仍是未知的。已知的是，正常C1
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Inh HAE的病因与C1抑制剂的水平降低或功能异常无关(与1型和2型HAE相比)。正常C1
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Inh HAE可以通过查阅家族史并且指出血管性水肿已从上一代遗传来诊断(并且因此，其为遗传性血管性水肿)。正常C1
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Inh HAE也可以通过确定基因中存在除了与C1抑制剂有关的那些以外的功能异常/缺陷/突变来诊断。例如，已经报告了关于纤溶酶原的功能异常/缺陷/突变可以引起正常C1
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Inh HAE(参见例如Veronez等人,Front Med(Lausanne).2019年2月21日；6:28.doi:10.3389/fmed.2019.00028；或Recke等人,Clin Transl Allergy.2019年2月14日；9:9.doi:10.1186/s13601
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019
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0247
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x.)。还已经报告了关于因子XII的功能异常/缺陷/突变可以引起正常C1
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Inh HAE(参见例如Mansi等人2014The Association for the Publication of the Journal of Internal Medicine Journal of Internal Medicine,20本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于按需治疗遗传性血管性水肿(HAE)的方法，所述方法包括：按需向有需要的患者经口施用式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，2.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在按需治疗遗传性血管性水肿(HAE)中使用，所述治疗包括：按需向有需要的患者经口施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，3.式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在制备用于按需治疗遗传性血管性水肿(HAE)的药物中的用途，所述治疗包括：按需向有需要的患者经口施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，
4.根据权利要求1所述的方法、根据权利要求2所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求3所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)用于按需治疗遗传性血管性水肿(HAE)的急性发作并且在识别急性HAE发作的症状后按需经口施用。5.根据权利要求4所述的方法、根据权利要求4所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求4所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所识别的急性HAE发作的症状为以下中的至少一者：组织肿胀；疲劳；头痛；肌肉疼痛；皮肤刺痛；腹痛；恶心；呕吐；腹泻；吞咽困难；嘶哑；呼吸短促；和/或情绪变化。6.根据权利要求4或5中任一项所述的方法、根据权利要求4或5中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求4至5中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在识别急性HAE发作症状1小时内按需经口施用。7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法、根据权利要求4至6中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求4至6中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在识别急性HAE发作症状30分钟内、20分钟内、10分钟内或5分钟内按需经口施用。8.根据权利要求4至7中任一项所述的方法、根据权利要求4至7中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求4至7中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述式A的化合物(或其药用盐或溶剂化物)在急性HAE发作的前驱期按需经口施用。9.根据权利要求8所述的方法、根据权利要求8所述使用的式A的化合物(或其药用盐
和/或溶剂化物)或根据权利要求8所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所识别的症状为以下中的至少一者：轻微肿胀、腹痛或皮肤发红。10.根据权利要求9所述的方法、根据权利要求9所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求9所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所识别的症状为边缘性红斑。11.根据权利要求1和4至10中任一项所述的方法、根据权利要求2和4至10中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求3至10中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述治疗缩短所述急性HAE发作的持续时间。12.根据权利要求8所述的方法、根据权利要求8所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求8所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述治疗预防所述急性HAE发作进展至急性HAE发作的肿胀阶段。13.根据权利要求1所述的方法、根据权利要求2所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求3所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)按需经口施用以预防性地降低急性HAE发作的可能性。14.根据权利要求13所述的方法、根据权利要求13所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求13所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中当预期将诱发急性HAE发作时，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)按需经口施用。15.根据权利要求14所述的方法、根据权利要求14所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求14所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中当预期急性HAE发作将由物理创伤和/或应激诱发时，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)按需经口施用。16.根据权利要求15所述的方法、根据权利要求15所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求15所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中预期急性HAE发作将由牙科手术的物理创伤和/或与牙科手术相关的精神应激诱发。17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法、根据权利要求13至16中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求13至16中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)按需经口施用以预防急性HAE发
作。18.一种用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)的方法，所述方法包括：向有需要的患者经口施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中将所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)预防性地经口施用以降低急性HAE发作的可能性，其中向所述患者定期施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，19.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在治疗遗传性血管性水肿(HAE)中使用，所述治疗包括：向有需要的患者经口施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中将所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)预防性地经口施用以降低急性HAE发作的可能性，其中向所述患者定期施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，20.式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在制备用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)的药物中的用途，所述治疗包括：向有需要的患者经口施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其中将所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)预防性地经口施用以降低急性HAE发作的可能性，其中向所述患者定期施用所述式A的化合物(或其药用
盐和/或溶剂化物)，21.根据权利要求18所述的方法、根据权利要求19所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或根据权利要求20所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)以预防急性HAE发作。22.根据权利要求18或21中任一项所述的方法、根据权利要求19或21中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)...

【专利技术属性】
技术研发人员：爱德华，
申请(专利权)人：卡尔维斯塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：