一种厄他培南钠的合成方法技术

本申请属于药物合成技术领域，尤其涉及一种厄他培南钠的合成方法。本申请提供了一种厄他培南钠的合成方法，包括以下步骤：在碱、催化剂和氢气气氛的条件下，将式1所示化合物与混合溶剂混合进行氢化反应，过滤得到产物溶液，乙酸乙酯萃取提纯，水相调节pH值至4~7，得到酸性产物溶液；于所述酸性产物溶液中加入逼晶溶剂进行析晶，得到厄他培南钠；所述厄他培南钠具有式2所示结构。本申请提供了一种厄他培南钠的合成方法，有效解决现有厄他培南合成方法中存在的需要进行繁琐的后处理，产能小，产品重金属残留高，纯度差的技术问题。纯度差的技术问题。纯度差的技术问题。

【技术实现步骤摘要】
一种厄他培南钠的合成方法


[0001]本申请属于药物合成
，尤其涉及一种厄他培南钠的合成方法。

技术介绍

[0002]厄他培南（Ertapenem，结构式为）是一种具有广谱抗菌性能的碳青霉烯类抗生素，由默克公司和阿斯利康公司联合开发，其化学名为（4R，5R，6S）
‑6‑
[(3S,5S)
‑5‑
[(3
‑
羧基苯基）氨基甲酰基]吡咯烷
‑3‑
基]硫
‑6‑
[(1R)
‑1‑
羟乙基]‑4‑
甲基
‑7‑
氧代
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚
‑2‑
烯
‑2‑
甲酸。
[0003]目前工业化生产培南类化合物的主流方法为：采用钯碳加氢后再脱保护法，厄他培南亦使用该方式进行加氢脱保护。但是使用该方法进行脱保护均面临一个重金属超标问题，同时由于厄他培南本身的不稳定性，繁琐的后处理操作使得产品降解严重。
[0004]综上所述，传统的厄他培南合成方法中存在需通过繁琐的后处理和纯化处理，得到的终产品还存在重金属含量过高问题。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本申请提供了一种厄他培南钠的合成方法，有效解决现有厄他培南合成方法中存在的需要进行繁琐的后处理，产能小，产品重金属残留高，纯度差的技术问题。
[0006]本申请提供了一种厄他培南钠的合成方法，包括以下步骤：在碱、催化剂和氢气气氛的条件下，将式1所示化合物与混合溶剂混合进行氢化反应，过滤得到产物溶液，乙酸乙酯萃取提纯，水相调节pH值至4~7，得到酸性产物溶液；于所述酸性产物溶液中加入逼晶溶剂进行析晶，得到厄他培南钠；所述厄他培南钠具有式2所示结构；式1；式2。
[0007]具体的，上述析晶后干燥得到厄他培南钠。
[0008]在一些实施例中，调节所述产物溶液的pH值至5.5~6。
[0009]另一实施例中，所述混合溶剂包括水、甲醇、正丙醇和乙酸乙酯。
[0010]另一实施例中，所述水、所述甲醇、所述正丙醇、所述乙酸乙酯和所述式1所示化合物的质量比为(1~15):(1~10):(1~10):(1~15):1。
[0011]在一些实施例中，所述水、所述甲醇、所述正丙醇、所述乙酸乙酯和所述式1所示化合物的质量比为(3~10):(3~8):(2~8):(4~12):1。
[0012]另一实施例中，所述碱选自有机碱或/和无机碱；所述碱的用量为所述式1所示化合物的1~10摩尔当量；所述有机碱选自二异丙基乙基胺、二异丙胺、四甲基胍、三乙胺、二乙胺、4
‑
N，N
‑
二甲氨基吡啶和2，6
‑
二甲基吡啶中的一种或多种；所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢二钠中的一种或多种。
[0013]在一些实施例中，所述碱的用量为所述式1所示化合物的2~5摩尔当量。
[0014]另一实施例中，所述催化剂选自钯炭、锌粉和四（三苯基膦）钯中的一种或多种；所述催化剂的用量为所述式1所示化合物质量的5%~50%。
[0015]在一些实施例中，所述催化剂的用量为所述式1所示化合物总质量的8%~20%，更具体的，所述催化剂为钯炭，所述钯碳为市售的钯含量是7.5%的钯碳。
[0016]另一实施例中，所述氢气的压强为0.5~3Mpa。
[0017]在一些实施例中，所述氢气的压强为1.0~2.0Mpa。
[0018]另一实施例中，所述氢化反应的温度为0~30℃；所述氢化反应的时间为60min~240min。
[0019]在一些实施例中，所述氢化反应的温度为5~20℃。
[0020]另一实施例中，所述逼晶溶剂选自甲醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或多种。
[0021]具体的，所述逼晶溶剂为等体积的甲醇和正丙醇混合溶液。
[0022]另一实施例中，采用酸液调节乙酸乙酯萃取提纯后产物溶液的pH值；所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、甲酸、柠檬酸和酒石酸中的一种或多种。
[0023]在一些实施例中，所述酸选自盐酸或/和乙酸。
[0024]另一实施例中，所述式1所示化合物的制备方法包括：将式3所示化合物和式4所示化合物混合于溶剂中，在碱的作用下进行缩合反应；然后加入磷酸，最后进行析晶得到式1所示化合物；式3；式4。
[0025]具体的，采用本申请的合成方法，制得的厄他培南钠的纯度大于98%，所述厄他培南钠的重金属残留小于10ppm。
[0026]本申请提供了一种制备厄他培南钠的方法，合成路线如下，以式1所示化合物为厄他培南钠主要起始物料，使用含有水
‑
甲醇
‑
正丙醇
‑
乙酸乙酯的混合溶剂体系进行氢化反应，反应完毕过滤后直接分液，得到产物溶液，调节该产物溶液的pH值至4~7，最后采用逼晶溶剂（如甲醇和正丙醇）直接析晶可得到高纯度、低重金属含量的厄他培南钠。本申请创新点在于：（1）以式1所示化合物进行氢化反应，得到的厄他培南钠纯度更高；（2）采用甲醇和正丙醇为逼晶溶剂，不用担心引入过多种类溶剂；（3）氢化体系中的甲醇和正丙醇有助于溶解式1所示化合物，形成均一相体系，反应易控且彻底，同时能降低反应浓度，减少二聚物的
产生；（4）混合溶剂体系中的乙酸乙酯反应完毕，过滤后分液，即可达到纯化效果，无需再进行过柱纯化，避免繁琐操作；（5）水
‑
甲醇
‑
正丙醇
‑
乙酸乙酯的混合溶剂体系下析晶出来的厄他培南钠纯度高，重金属含量低，收率高，后处理操作简单，更有利于大规模工业化生产。
[0027]。
附图说明
[0028]为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
[0029]图1为本申请实施例提供的厄他培南钠的色谱结果。
具体实施方式
[0030]本申请提供了一种厄他培南钠的合成方法，用于解决现有技术中厄他培南合成方法中存在的需要进行繁琐的后处理，产能小，产品重金属残留高，纯度差的技术缺陷。
[0031]下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
[0032]其中，以下实施例所用原料或试剂均为市售或自制。
[0033]以下实施例中碳青霉烯母核MAP具有式3所示结构；厄他培南侧链盐酸盐具有式4所示结构。
[0034]以下实施例所用的钯碳：市售的钯含量为7.5%的钯碳。
[0035]实施例1本申请实施例提供了式1所示化合物的制备方法，具体包括：按照以下合成路线，将94本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种厄他培南钠的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在碱、催化剂和氢气气氛的条件下，将式1所示化合物与混合溶剂混合进行氢化反应，过滤得到产物溶液，乙酸乙酯萃取提纯，水相调节pH值至4~7，得到酸性产物溶液；于所述酸性产物溶液中加入逼晶溶剂进行析晶，得到厄他培南钠；所述厄他培南钠具有式2所示结构；式1；式2。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述混合溶剂包括水、甲醇、正丙醇和乙酸乙酯。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述水、所述甲醇、所述正丙醇、所述乙酸乙酯和所述式1所示化合物的质量比为(1~15):(1~10):(1~10):(1~15):1。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述碱选自有机碱或/和无机碱；所述碱的用量为所述式1所示化合物的1~10摩尔当量；所述有机碱选自二异丙基乙基胺、二异丙胺、四甲基胍、三乙胺、二乙胺、4
‑
N，N
‑
二甲氨基吡啶和2，6
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二甲基吡啶中的一种或多种；所述无机碱选自氢氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜能江，林楠棋，欧军，王东，幸志伟，孙万鹏，
申请(专利权)人：深圳市海滨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：