一种阿维A的中间体的制备方法及其应用技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，具体涉及一种阿维A的中间体的制备方法及其应用。所述制备方法包括：将式V所示的化合物V与卤代乙烯镁反应得式VII所示的阿维A的中间体a，然后将所述化合物VII与三苯基膦及含卤酸、含硫酸、含磷酸的酸中的一种或多种酸反应得到式VIII式的阿维A的中间体b，然后由中间体b制得阿维A。该方法反应过程中使用了乙炔、镁等易燃易爆炸的化学品，也避免了使用贵重金属钯炭，避免使用了毒性较大的溶剂如苯，因此，利于环境保护、人员的健康、安全，而且反应条件温和，反应时间短，收率高。收率高。

【技术实现步骤摘要】
一种阿维A的中间体的制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种阿维A的中间体的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]银屑病俗称“牛皮癣”，是一种慢性红斑鳞屑性皮肤病，临床表现可分为寻常型，脓疱型，关节病型和红皮病型四种类型。银屑病病史一般较长，有的甚至伴随患者终生，严重影响患者身心健康和日常工作生活，而严重的银屑病病情能破坏人体皮肤保护功能，使皮肤损失体液和营养物质，不能正常调节人体体温，使病人更容易引起细菌感染，甚至导致死亡。阿维A作为第二代维甲酸类药物，由罗氏公司开发，主要用于治疗严重银屑病，包括重症寻常型银屑病，红皮病型银屑病和脓疱型银屑病，及其其它皮肤角化病，如掌跖角化病、鱼鳞病、Darier病、毛发红糠疹和扁平苔藓等。
[0003]阿维A(Acitretin)，又名芳香维甲酸，化学中文名称：全反式
‑9‑
(4
‑
甲氧基
‑
2,3,6
‑
三甲基苯基)
‑
3,7
‑
二甲基
‑
2,4,6,8
‑
壬四烯酸，英文名称：(all
‑
E)
‑9‑
(4
‑
Methoxy
‑
2,3,6
‑
trimethylphenyl)
‑
3,7
‑
dimethyl
‑
2,4,6,8
‑
nonatetraenoic acid，CAS登记号：55079
‑
83
‑
9，结构如下所示，
[0004]罗氏公司的专利GB1468401中公开了阿维A的合成路线及其制备方法，即以2,3,5
‑
三甲基苯酚为原料，经甲基化反应、维斯迈尔反应、羟醛缩合反应、格式反应等等一系列的化学反应获得。其中关键的中间体(2E,4E)
‑5‑
(4
‑
甲氧基
‑
2,3,6
‑
三甲基苯基)
‑3‑
甲基
‑
2,4
‑
戊二烯
‑1‑
三苯基膦溴化物(式VIII)的合成是在(E)
‑4‑
(4
‑
甲氧基
‑
2,3,6
‑
三甲基苯基)
‑3‑
烯
‑2‑
丁酮(式V)与镁、碘、乙炔条件下发生格式反应后，再在钯炭、氢气条件下发生还原反应获得(E)
‑1‑
(4
‑
甲氧基
‑
2,3,6
‑
三甲基苯基)
‑3‑
甲基
‑
1,4
‑
戊二烯
‑3‑
醇(式VII)，最后在苯溶剂条件下和三苯基膦氢溴酸盐发生反应获得。其化学反应式如下所示：
[0005]而在合成关键中间体(2E,4E)
‑5‑
(4
‑
甲氧基
‑
2,3,6
‑
三甲基苯基)
‑3‑
甲基
‑
2,4
‑
戊二烯
‑1‑
三苯基膦溴化物(式VIII)的反应过程中，其缺点有如下四点：a)使用了乙炔、镁等易燃易爆炸的化学品，并且在形成格式试剂过程中容易引发爆炸的安全隐患；b)其反应条件也非常苛刻，需要完全无水无氧的条件下进行反应，不利于工业放大生产，并且收率较低；c)在还原反应使用了贵重金属钯炭，成本比较昂贵，而且钯炭也容易引发燃烧，从而导致安全事故的产生；d)在成盐反应过程中使用了ICH规定的一类溶剂：苯，其毒性非常大，不利于环境保护、人员的健康。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术克服了以上的技术缺点，提供了一种反应安全的、适合工业化生产的合成阿维A关键中间体的方法，以及使用此中间体来制备阿维A的方法，该方法避免了原专利技术中的苛刻条件，并且原料容易在市场上购买，操作简便，环境友好，适合工业化生产。
[0007]所述阿维A的中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将式V所示的化合物V((E)
‑4‑
(4
‑
甲氧基
‑
2,3,6
‑
三甲基苯基)
‑3‑
烯
‑2‑
丁酮)与卤代乙烯镁反应得式VII所示的阿维A的中间体a((E)
‑1‑
(4
‑
甲氧基
‑
2,3,6
‑
三甲基苯基)
‑3‑
甲基
‑
1,4
‑
戊二烯
‑3‑
醇)；
[0008]其中，所述卤代乙烯镁中的卤元素选自F、Cl、Br、I中一种。
[0009]进一步，所述化合物V与所述卤代乙烯镁的摩尔比为1:0.9
‑
3，摩尔比优选为1:0.9
‑
2，摩尔比更优选为1:1
‑
1.5。
[0010]进一步，所述反应的反应为
‑
10℃
‑
20℃。
[0011]进一步，所述反应的反应时间为2小时。
[0012]进一步，所述反应的反应溶剂为醚类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂的一种或多种混合。具体地，所述醚类包括但不限于四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、异丙醚等；芳烃类溶剂包括但不限于甲苯、二甲苯等；烷烃类溶剂包括但不限于正己烷、庚烷、环己烷。
[0013]进一步，将所述化合物VII与三苯基膦或其盐及含卤酸、含硫酸、含磷酸的酸中的一种或多种酸反应得到式VIII所示的阿维A的中间体b；
[0014]Z选自F、Cl、Br、I、HSO4、HSO3、H2PO4中一种。
[0015]进一步，所述含卤酸为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种；所述含硫酸为氢硫酸、亚硫酸、硫酸、含磷酸中的一种；含磷酸为磷酸、亚磷酸中的一种。
[0016]进一步，所述反应的反应温度为50℃
‑
60℃。
[0017]进一步，将前述制备方法得到的式VIII所示的中间体b在碱性环境与(E)
‑3‑
甲基
‑4‑
氧
‑2‑
丁烯酸或者酯化物发生wittig反应获得阿维A。
[0018]在某些具体实施例中，阿维A中间体b的制备方法为：以一种含卤代乙烯镁的溶液与(E)
‑4‑
(4
‑
甲氧基
‑
2,3,6
‑
三甲基苯基)
‑3‑
烯
‑2‑
丁酮(式V)发生格氏反应获得中间体a((E)
‑1‑
(4
‑
甲氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.阿维A的中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将式V所示的化合物与卤代乙烯镁反应得式VII所示的阿维A的中间体a；其中，所述卤代乙烯镁中的卤元素选自F、Cl、Br、I中一种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物V与所述卤代乙烯镁的摩尔比为1:0.9
‑
3。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应为
‑
10℃
‑
20℃。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应时间为2小时。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应溶剂为醚类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂的一种或多种混合。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述醚类选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、异丙醚中一种或多种；所述芳烃类溶剂选自甲苯、二甲苯中一种或多种；所述烷烃类溶剂包括正己烷、庚烷、环己烷中一种或多种...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛启良，
申请(专利权)人：重庆华邦胜凯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：