Piezo1抑制剂在制备治疗或预防异位骨化的药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，涉及Piezo1抑制剂在制备治疗或预防异位骨化的药物中的应用。本发明专利技术首次发现DBA/1与SMTS小鼠模型中异位新骨形成部位Piezo1高表达，且采用GsMTx4抑制Piezo1后，小鼠异位成骨明显减小。本发明专利技术同时提出了Piezo1的检测试剂在制备异位骨化检测试剂或试剂盒中的应用，以及Piezo1抑制剂在制备治疗或预防异位骨化的药物中的应用。以强直性脊柱炎异位骨化为例，GsMTx4具有良好的抑制效果。效果。效果。

【技术实现步骤摘要】
Piezo1抑制剂在制备治疗或预防异位骨化的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及Piezo1抑制剂在制备治疗或预防异位骨化的药物中的应用。

技术介绍

[0002]异位骨化(heterotopic ossification，HO)的特征是在软组织诸如与骨组织及关节相邻的肌肉、肌腱、韧带等组织中形成的病理性异位骨。异位骨化最通常与创伤诸如脊髓损伤、脑损伤、头损伤、烧伤、骨折、肌肉挫伤、搏斗相关的创伤和手术(特别是关节成形术)相关联。此外，HO可能出现在接受神经肌肉阻断以控制成人呼吸窘迫综合征的患者和具有非创伤性脊髓病的患者中。在罕见情况下，HO可能表现为遗传性疾病的一部分，并且有时与下运动神经元紊乱相关。HO的后果可以包括，尤其是关节挛缩和强直、疼痛、痉挛、肿胀、发热、神经血管压迫、压疮和严重残疾。损伤范围从临床上不明显的小病灶到遍布身体的大量沉积物。
[0003]异位骨化一般分为两种情况：第一创伤性异位骨化，也是较为常见的一种骨化现象，经常在发生严重灼烧、损伤以及髋关节置换等手术之后。第二种遗传性异位骨化包括进行性肌肉骨化症和渐进性骨发育异常。遗传性疾病是研究异位骨化形成机制的良好实验模型。异位骨化现象是一种异常普遍且严重的健康问题。然而，目前临床上针对异位钙化仍然缺乏有效的治疗手段。
[0004]强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一种慢性炎症性结缔组织病，该疾病主要累及包括骶髂关节在内的中轴骨，亦可累及外周关节以及关节外器官。其特征性病理改变是伴有慢性炎症改变的肌腱和韧带附着点炎[1]。慢性炎症性疼痛和脊柱强直是该疾病致残的两大关键因素[2]。既往研究和治疗的重点集中在控制炎症活动、缓解炎症性疼痛方面。由于对脊柱强直在病因与治疗上仍未有足够的认识，目前仍无公认有效的方法抑制脊柱强直的进展[3]。脊柱强直进展最终导致脊柱僵硬后凸、活动范围显著下降，严重影响患者的劳动能力与生活质量，为患者、家庭和社会带来沉重的负担[1,3]。脊柱强直的主要原因是附着点部位存在异位新骨形成，并逐渐蔓延至韧带与关节囊，导致活动部位之间出现骨性连接，活动度严重下降甚至消失[2]。何种机制导致附着点异位新骨形成，目前仍不清楚。

技术实现思路

[0005]一方面，本专利技术提供了Piezo1的检测试剂在制备异位骨化检测试剂或试剂盒中的应用。
[0006]一方面，本专利技术提供了一种异位骨化检测试剂盒，所述的试剂含有Piezo1的检测试剂。
[0007]在一些实施方式中，所述Piezo1的检测试剂选自Western blot试剂和/或试剂盒，免疫组化检测试剂及和/或试剂盒，免疫荧光检测试剂及和/或试剂盒，ELISA检测试剂及
和/或试剂盒，RNA探针试剂及和/或试剂盒，核酸试剂及和/或试剂盒，钙离子荧光探针试剂及和/或试剂盒中的一种或多种。
[0008]一方面，本专利技术提供了一种异位骨化的检测系统，所述的系统含有：
[0009]a.Piezo1的检测构件，以及，
[0010]b.结果判断构件。
[0011]在一些实施方式中，所述的Piezo1的检测构件含有Western blot试剂和/或试剂盒，免疫组化检测试剂及和/或试剂盒，免疫荧光检测试剂及和/或试剂盒，ELISA检测试剂及和/或试剂盒，RNA探针试剂及和/或试剂盒，核酸试剂及和/或试剂盒，钙离子荧光探针试剂及和/或试剂盒中的一种或多种。
[0012]在一些实施方式中，所述的结果判断构件用于根据检测系统检测的Piezo1表达结果和/或Piezo1钙离子内流水平，输出异位骨化的患病风险和/或异位骨化类型。
[0013]在一些实施方式中，所述的患病风险是根据通过结果比较待测样本与正常样本的Piezo1表达量和/或Piezo1钙离子内流水平，当待测样本与正常样本的Piezo1核酸水平和/或蛋白表达量相比升高且具有显著差异或极显著差异时，和/或Piezo1钙离子内流水平升高且具有显著差异或极显著差异时，结果判断待测样本患病风险高。
[0014]在一些实施方式中，当待测样本与正常样本的Piezo1核酸水平和/或蛋白表达量相比，大于正常样本的1.5倍以上时，结果判断待测样本患病风险高。
[0015]在一些实施方式中，当待测样本与正常样本的Piezo1钙离子内流水平相比，大于正常样本的1.5倍以上时，结果判断待测样本患病风险高。
[0016]本专利技术中所述“待具有显著差异或极显著差异”是指待测样本与正常样本的相应数值相比，大于正常样本1.5倍以上。
[0017]在本专利技术的一个具体的实施例中，显示DBA/1模型小鼠异位成骨部位Piezo1表达显著升高。
[0018]一方面，本专利技术提供了Piezo1作为靶点在制备治疗或预防异位骨化的药物中的应用。
[0019]一方面，本专利技术提供了Piezo1抑制剂在制备治疗或预防异位骨化的药物中的应用。
[0020]在一些实施方式中，所述的Piezo1抑制剂为抑制Piezo1活性的物质,或降解Piezo1的物质,或降低Piezo1水平的物质。
[0021]在一些实施方式中，所述的抑制Piezo1活性的物质选自化合物。
[0022]在一些实施方式中，所述化合物选自GsMTx4，毒胡萝卜素(thapsigargin)，乙二醇二乙醚二胺四乙酸(EGTA)，细胞松弛素D(cytochalasin-D)，钌红(ruthenium red)，或维拉帕米(verapamil)，及它们的衍生物，光学异构体，螯合形式，水合形式或药学上可接受的盐或酯中的一种或多种。
[0023]在一些实施方式中，所述GsMTx4具有式I所示的结构式：
[0024][0025]在一些实施方式中，所述毒胡萝卜素具有式II所示的结构式：
[0026][0027]在一些实施方式中，所述乙二醇二乙醚二胺四乙酸具有式III所示的结构式：
[0028][0029]在一些实施方式中，所述细胞松弛素D具有式IV所示的结构式：
[0030][0031]在一些实施方式中，所述钌红具有式V所示的结构式：
[0032][0033]在一些实施方式中，所述维拉帕米具有式VI所示的结构式：
[0034][0035]在一些实施方式中，所述的降低Piezo1水平的物质选自RNA干扰，microRNA，基因编辑或基因敲除材料。
[0036]在一些实施方式中，所述药物的剂型选自药学上允许的任意一种剂型。
[0037]在一些实施方式中，所述剂型选自片剂，颗粒剂，胶囊剂，丸剂，口服液，注射液，脂
质体中的一种或多种。
[0038]在一些实施方式中，所述药物或药物组合物的给药方式选自口服给药，局部给药，鼻内给药，全身给药，静脉内给药，皮下给药，肌肉内给药，脑室内给药，鞘内给药或透皮给药中的一种或多种。
[0039]在一些实施方式中，所述异位骨化选自炎症性异位骨化，创伤性异位骨化中的一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Piezo1的检测试剂在制备异位骨化检测试剂或试剂盒中的应用。2.一种异位骨化检测试剂盒，其特征在于，所述的试剂含有Piezo1的检测试剂。3.如权利要求1所述的应用或权利要求2所述的试剂盒，其特征在于，所述Piezo1的检测试剂选自Western blot试剂和/或试剂盒，免疫组化检测试剂及和/或试剂盒，免疫荧光检测试剂及和/或试剂盒，ELISA检测试剂及和/或试剂盒，RNA探针试剂及和/或试剂盒，核酸试剂及和/或试剂盒，钙离子荧光探针试剂及和/或试剂盒中的一种或多种。4.一种异位骨化的检测系统，其特征在于，所述的系统含有：a.Piezo1的检测构件，以及，b.结果判断构件；优选地，所述的Piezo1的检测构件含有：Western blot试剂和/或试剂盒，免疫组化检测试剂及和/或试剂盒，免疫荧光检测试剂及和/或试剂盒，ELISA检测试剂及和/或试剂盒，RNA探针试剂及和/或试剂盒，核酸试剂及和/或试剂盒，钙离子荧光探针试剂及和/或试剂盒中的一种或多种；优选地，所述的结果判断构件用于根据检测系统检测的Piezo1表达结果和/或Piezo1钙离子内流水平，输出异位骨化的患病风险和/或异位骨化类型；优选地，所述的患病风险是根据通过结果比较待测样本与正常样本的Piezo1表达量和/或Piezo1钙离子内流水平，当待测样本与正常样本的Piezo1核酸水平和/或蛋白表达量相比升高且具有显著差异或极显著差异时，和/或Piezo1钙离子内流水平升高且具有显著差异或极显著差异时，结果判断待测样本患病风险高；优选地，当待测样本与正常样本的Piezo1核酸水平和/或蛋白表达量相比，大于正常样本的1.5倍以上时，结果判断待测样本患病风险高；优选地，当待测样本与正常样本的Piezo1钙离子内流水平相比，大于正常样本的1.5倍以上时，结果判断待测样本患病风险高。5.Piezo1作为靶点在制备治疗或预防异位骨化的药物中...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘辉，陈斯文，崔昊文，李梓濠，代国，李翔，王海涛，巴布尔，
申请(专利权)人：中山大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：