一种依维莫司的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种依维莫司的制备方法，该方法通过使用稳定性较好的乙二醇的衍生化合物II与雷帕霉素衍生物III反应，然后脱保护即可获得依维莫司；该衍生化合物II具有较高的稳定性及反应活性，在制备依维莫司的反应中可有效降低反应物的降解与杂质的生成，该方法操作简便，反应高效，后处理简单，终产物收率高、纯度高，适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种依维莫司的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学的
，具体涉及一种依维莫司的制备方法。

技术介绍

[0002]依维莫司(Everolimus，结构如下)，其由雷帕霉素的40-OH衍生为40-O-(2-羟乙基)而成，故依维莫司又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。是新一代哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target ofrapamycin,mTOR)抑制剂。依维莫司由瑞士诺华公司研发，2004年4月在德国上市用于预防心脏和肾移植排斥反应，2005年陆续在欧洲其他国家上市；2010年4月依维莫司在美国获得批准并上市用于预防成人肾移植排斥反应；2007年3月在日本上市用于心脏移植排斥反应，2011年12月在日本获得批准用于预防肾移植排斥反应。2009年3月在美国上市用于二线治疗晚期肾细胞癌，同年8月在欧共体上市用于二线治疗晚期肾细胞癌，2010年4月在日本上市用于治疗肾细胞癌。2010年10月在美国上市用于治疗带有TSC的SEGA；2011年9月在欧盟获得批准用于治疗带有TSC的SEGA；2012年8月在美国批准用于治疗带有TSC的SEGA。2011年5月获得FDA批准用于治疗PNET；2011年9月在欧洲获得批准用于治疗PNET；2011年12月在日本获得批准用于治疗PNET。2012年7月在美国获得批准用于联合依西美坦治疗前期使用来曲唑或阿那曲唑治疗失败的绝经妇女的ER+/HER2-乳腺癌；同年7月在欧共体获得批准用于治疗使用非甾体类芳香化酶抑制剂治疗之后疾病复发或进展的、再结合依西美坦治疗无内脏疾病功能征状的绝经妇女的晚期激素受体阳性、HER2/neu阴性晚期乳腺癌。
[0003][0004]目前，虽然有较多的文献已经报道了由雷帕霉素或其系列衍生物制备依维莫司的方案，但是仍然存在反应收率低，杂质较难处理，产品纯度不高的问题。比如专利US5665772中的技术方案通过雷帕霉素与三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在甲苯中反应得到中间体，再将中间体的硅醚键在1N HCl/甲醇中脱除得到目标产物。但是由于三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯的稳定性较低的问题，该方法第一步反应收率低仅5-15％；第二步反应又易产生降解产物及异构化，所得产物收率不高且纯度较低，并不适合工业化生产。
[0005]专利ZL201410111440.4通过对现有技术的改进，仍然以雷帕霉素与三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在适当溶剂反应得到中间体；中间体用盐酸、硫酸或磷酸等无
机酸在有机溶剂中反应得到依维莫司为基础路线，通过选用大位阻、非亲核性有机碱对反应条件进行优化，进一步提高了反应的的收率和产品纯度。但是由于烷基化反应存在28，40位羟基的竞争，副产物较多，雷帕霉素转化率受限及终产品中的杂质较多且纯化难度较高的问题仍然没有有效解决。
[0006]专利WO2012103959A1报道了另一种改进的依维莫司合成工艺，其使用以三氟甲磺酸2-(叔己基二甲基硅氧基)乙酯与雷帕霉素在N,N-二异丙基乙胺存在下反应得到中间体；中间体用盐酸脱硅基保护得到依维莫司，两步粗品综合收率在30％以上；虽然三氟甲磺酸2-(叔己基二甲基硅氧基)乙酯较三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯稍显稳定。但是该磺酸酯同样存在不适宜长期保存，且流动性相对较差，不适宜单独滴加的问题，因而雷帕霉素转化率依然不够理想，反应中生成的副产物较多，导致纯化收率仍偏低。
[0007]再如专利CN102786534A及专利CN109776570A均报道了多种对三氟甲磺酸乙酸与三甲基硅基、三乙基硅基、三丙基硅基、三丁基硅基、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔己基二甲基硅基(THDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、四氢-2H-吡喃-2-基(THP)、四氢呋喃-2-基或1-乙氧基乙基等反应得到羟乙基反应的侧链化合物，与雷帕霉素或其衍生物反应合成依维莫司；但是仍然没有克服侧链化合不稳定，容易分解，不易储存的弊端，导致了和雷帕霉素衍生物偶联反应时收率低，生成的杂质多，难以纯化的问题，最终只获得35％的收率，不适合工业化生产。

技术实现思路

[0008]针对现有技术中公开的制备依维莫司的技术路线中存在收率偏低，杂质较多且较难除去的问题，本专利技术的目的在于提供一种高效的依维莫司的制备方法。本专利技术通过性质稳定的乙二醇的衍生化合物II与雷帕霉素衍生物III反应可以得到依维莫司，本技术路线反应收率高，且反应过程中的杂质产生较少，通过简单纯化即可获得较高纯度的终产物，适合工业化生产。
[0009]本专利技术提供了一种依维莫司的制备方法，具体包括：
[0010][0011]其中，步骤A：将雷帕霉素衍生物III、化合物II和有机碱加入有机溶剂中，搅拌升温，保温搅拌反应；加入三乙胺，升温到35～40℃，继续保温搅拌反应，反应结束后经后处理得中间体1；
[0012]步骤B：中间体1溶解在丙酮中，在稀盐酸作用下，脱去28位羟基TMS保护基，后处理纯化后得到依维莫司。
[0013]优选地，步骤A中所述的有机碱为咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶等中的一种或几种；优选2,6-二甲基吡啶。
[0014]优选地，步骤A中所述的雷帕霉素衍生物Ⅲ与有机碱的摩尔比为1:2.2～2.6；更优选1:2.4。
[0015]优选地，步骤A中所述的有机溶剂为甲苯，二甲苯；更优选甲苯。
[0016]优选地，步骤A中所述的雷帕霉素衍生物III与有机溶剂的质量体积比为1:10～14；更优选1:12，g/ml。
[0017]优选地，步骤A中所述的雷帕霉素衍生物III与化合物II的摩尔比为1:2.2～2.4；更优选1:2.3。
[0018]优选地，步骤A中所述的搅拌升温的温度25～30℃。
[0019]优选地，步骤A中，雷帕霉素衍生物III和三乙胺的摩尔比为1:1.6～1.8；更优选1:1.7。
[0020]优选地，步骤A中所述的后处理过程包括：过滤，滤液中加入纯化水，萃取分液，水层用甲苯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩至干，硅胶柱分离纯化(分别用石油醚/乙酸乙酯＝2/1，石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱)，真空浓缩产物洗脱液至干，得中间体1。
[0021]优选地，步骤B中所述的稀盐酸的浓度为1mol/l。
[0022]优选地，步骤B中所述的中间体1和稀盐酸的摩尔投料比为1:0.6～0.8；更优选1:0.7。
[0023]优选地，步骤B中所述的中间体1和丙酮的质量体积比为1:8～12；更优选1:10，g/ml。
[0024]优选地，步骤B中所述的反应温度为0～5℃。
[0025]优选地，步骤B中所述的后处理纯化的过程包括：
[0026]反应毕，反应液减压浓缩，蒸馏结束，向浓缩液中加入乙酸乙酯和纯化水，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗一次，向有机相中加入本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依维莫司的制备方法，其特征在于，具体步骤包括：步骤A：将雷帕霉素衍生物III、化合物II和有机碱加入有机溶剂中，搅拌升温，保温搅拌反应；然后加入三乙胺，升温到35～40℃，继续保温搅拌反应，反应结束后经后处理得中间体1；步骤B：中间体1溶解在丙酮中，在稀盐酸作用下，脱去28位羟基TMS保护基，后处理纯化后得到依维莫司。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的有机碱为咪唑，吡啶，2,6-二甲基吡啶，N,N-二异丙基乙基胺，4-二甲氨基吡啶等中的一种或几种。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的雷帕霉素衍生物III与有机碱摩尔投料比为1:2.2～2.6。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的有机溶剂为甲苯，二甲苯。...

【专利技术属性】
技术研发人员：白文钦，唐贞波，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：