抗OX40抗体、其药物组合物及应用制造技术

本发明专利技术涉及抗OX40抗体、其药物组合物及应用。本发明专利技术抗OX40抗体的序列文中所述。本发明专利技术的抗OX40抗体或其抗原结合片段及其药物组合物可用于治疗T细胞相关的疾病。物可用于治疗T细胞相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
抗OX40抗体、其药物组合物及应用


[0001]本专利技术涉及抗OX40抗体、其药物组合物及应用。

技术介绍

[0002]肿瘤免疫治疗的突破和发展是肿瘤治疗领域的巨大进步，被《科学》杂志评选为2013年“年度突破”。目前主要有四种手段可以利用免疫系统的力量来对抗肿瘤：1)针对肿瘤抗原的抗体被输入到肿瘤患者体内杀灭肿瘤细胞，其中部分机制是肿瘤细胞结合了抗体之后被表达Fc受体的免疫细胞杀灭；2)从肿瘤病人分离的抗肿瘤免疫细胞在体外扩增，然后回输到病人体内发挥抗肿瘤作用；3)T细胞被基因工程修饰后表达识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor，CAR)被输入到肿瘤病人体内；4)针对限制免疫细胞活性的免疫抑制信号通路靶点(被称为“免疫检查点”)的单克隆抗体(如抗CTLA-4与抗PD-1/PD-L1)，通过阻断免疫抑制信号增强免疫系统针对肿瘤细胞产生的杀伤性T细胞应答杀伤肿瘤。
[0003]尽管上述方法已经用于临床，肿瘤免疫治疗领域对于新的、通过不同机制发挥作用的免疫疗法依然有着迫切的需求。这是因为:1)并非全部的肿瘤种类都对现有的肿瘤免疫治疗手段有反应；2)即使是对现有免疫治疗有反应的肿瘤种类，也并非这些肿瘤种类的全部病人都对这些免疫治疗有反应；3)组合治疗被预测具有更强的治疗效果；4)肿瘤很可能会产生逃脱这些治疗手段的突变。
[0004]针对免疫共刺激分子的激动型抗体，能够通过结合免疫细胞表面传递免疫激活信号的靶标分子并激活其控制的免疫激活信号通路，进而增强抗肿瘤免疫应答杀死肿瘤细胞，属于一类具有广泛前景的治疗方法。在众多免疫共刺激分子中，OX40是最早被发现和验证具有干预抗肿瘤应答的分子之一。
[0005]OX40是一个TNF受体超家族成员，主要表达于活化的T细胞表面，包括各活化的CD4和CD8 T细胞功能亚群，如Th1，Th2，T
FH
，Th17，以及调节性T细胞(Tregs)。OX40在中性粒细胞、NK和NKT细胞上也被报道有少量表达。OX40不表达于幼稚T细胞、特异表达于活化T细胞的特点使得靶向OX40具有一定的选择性，而不会无差别的激活所有T细胞(比如靶向表达更加广泛的CD28)。OX40L/CD252是OX40的天然配体，主要表达于B细胞、树突状细胞(DCs)和巨噬细胞等抗原提呈细胞细胞。OX40L和OX40的都是在抗原诱导表达的，OX40L的表达由CD40-CD40L信号、Toll样受体(TLRs)和炎性细胞因子诱导。OX40的表达则由抗原提呈细胞给T细胞提呈抗原激活的T细胞受体下游信号激活，受到CD28-B7.1/2信号的正向调控，表达水平峰值出现在T细胞活化后12小时～6天之间。OX40/OX40L的结构分析支持OX40与OX40L相互作用候发生三聚化，以及OX40/OX40L的结合很可能是直接参与细胞相互作用的。OX40的三聚化使得其胞内段能够招募TRAF2/3/5，并激活NF-kB信号，上调Bcl-2和Bcl-xL等抗凋亡分子的表达，从而抑制细胞凋亡增强细胞存活。OX40还被发现能够协同TCR信号共同通过PI3K/Akt影响T细胞的存活和增殖，以及通过NFAT调控IL-2、IL-4、IL-5和IFN-g等细胞因子的表达。因此，OX40的激活能够抑制活化T细胞凋亡，促进其增殖并产生细胞因子。这些都是
能够激活OX40信号的激动型抗OX40的功能。
[0006]抗OX40(和OX40L-Fc融合蛋白)已经被报道在黑色素瘤、直肠癌、纤维肉瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、以及白血病等多种肿瘤模型中能够抑制肿瘤生长，包括在部分小鼠中建立对肿瘤的抵抗力。在此基础上，多个抗人OX40单克隆抗体已经进入临床研究，包括辉瑞的PF04518600，施贵宝的BMS-986178，以及MedImmune的多个抗OX40抗体。但是抗OX40作为抗肿瘤药物的研发进展并不顺利，从2013年报道第一项临床研究之后至今，多家公司的药物都停滞不前，尚未有抗体进入临床三期研究，提示抗肿瘤抗体的免疫效应通路和设计原则尚需进一步研究。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供抗OX40抗体或其抗原结合片段，所述抗OX40抗体至少含有一个选自以下序列的CDR：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6。
[0008]在一个或多个实施方案中，所述抗OX40抗体含有如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:2所示的HCDR2和如SEQ ID NO:3所示的HCDR3，和/或含有如SEQ ID NO:4所示的LCDR1、如SEQ ID NO:5所示的LCDR2和如SEQ ID NO:6所示的LCDR3。
[0009]在一个或多个实施方案中，所述抗OX4抗体含有如SEQ ID NO:7-38中任一所示的HCDR1，如SEQ ID NO:39-65中任一所示的HCDR2，和如SEQ ID NO:66-114中任一所示的HCDR3，和/或如SEQ ID NO:115-145中任一所示的LCDR1，如SEQ ID NO:146-159中任一所示的LCDR2和如SEQ ID NO:160-199中任一所示的LCDR3。
[0010]在一个或多个实施方案中，所述抗OX40抗体含有以下组a1到组a71中任一组所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3：
[0011][0012][0013]和/或以下组b1到组b71中任一组所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3：
[0014][0015][0016][0017]更优选地，所述抗OX40抗体含有表1的组c1到组c71中任一组的HCDR和LCDR。
[0018]在一个或多个实施方案中，所述抗OX40抗体VH的FR1可选自表2中各抗体编号的VH的FR1，VH的FR2可选自表2中各抗体编号的VH的FR2，VH的FR3可选自表2中各抗体编号的VH的FR3，VH的FR4可选自表2中各抗体编号的VH的FR4；和/或VL的FR1可选自表2中各抗体编号的VL的FR1，VL的FR2可选自表2中各抗体编号的VL的FR2，VL的FR3可选自表2中各抗体编号的VL的FR3，VL的FR4可选自表2中各抗体编号的VL的FR4。
[0019]在一个或多个实施方案中，所述抗OX40抗体VH的FR区为选自抗体SEQ ID NO:200-270的任一VH的FR区，和VL的FR区为选自抗体SEQ ID NO:271-341的任一VL的FR区。
[0020]在一个或多个实施方案中，所述抗OX40抗体的VH的氨基酸序列如SEQ ID NO:200-270中任一所示，和/或VL的氨基酸序列如SEQ ID NO:271-341中任一所示。优选地，抗OX40抗体的VH的氨基酸序列和VL的氨基酸序列如表2的任一行所示。
[0021]在一些实施方案中，本专利技术抗体的重链恒定区的氨基酸序列如SEQ ID NO:342-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抗OX40抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗OX40抗体含有如SEQ ID NO:1所示的HCDR1、如SEQ ID NO:2所示的HCDR2和如SEQ ID NO:3所示的HCDR3，和/或含有如SEQ ID NO:4所示的LCDR1、如SEQ ID NO:5所示的LCDR2和如SEQ ID NO:6所示的LCDR3。2.如权利要求1所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗OX40抗体含有如SEQ ID NO:7-38中任一所示的HCDR1，如SEQ ID NO:39-65中任一所示的HCDR2，和如SEQ ID NO:66-114中任一所示的HCDR3，和/或如SEQ ID NO:115-145中任一所示的LCDR1，如SEQ ID NO:146-159中任一所示的LCDR2和如SEQ ID NO:160-199中任一所示的LCDR3。3.如权利要求1所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗OX40抗体含有以下组a1到组a71中任意一组所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3：
和/或以下组b1到组b71中任意一组所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3：
4.如权利要求1所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗OX40抗体含有表1的组c1到组c71中任一组所示的HCDR和LCDR。5.如权利要求1-4中任一项所述的抗OX40抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗OX40抗体VH的各FR区为选自SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄诗亨，李建良，李福彬，蔡薇，严晓华，田梦，张俊霞，毕艳侠，王彩虹，
申请(专利权)人：苏州景涞医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：