一种4-甲基-1-丙基-2-氨基-1H-吡咯-3-腈的制备方法技术

本发明专利技术为有机合成技术领域，具体涉及一种优克那非的中间体4

【技术实现步骤摘要】
一种4
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甲基
‑1‑
丙基
‑2‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
腈的制备方法


[0001]本专利技术为有机合成
，具体涉及优克那非中间体4
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甲基
‑1‑
丙基
‑2‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
腈的制备方法。

技术介绍

[0002]优克那非(Yonkenafil)是一种环磷酸鸟苷(Cyclic Guanosine monophosphate,cGMP)的五元并六元杂环酮类结构类似物，是我国科研工作者独立研发的具有自主知识产权的一种新型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase,PDE)V抑制剂。前期药效学试验研究表明，该化合物对PDE V具有很好的选择性抑制作用，明显优于市场上现有的PDE V抑制剂类药物西地那非和伐地那非。药理学实验表明优克那非在动物体内的耐受剂量很高，安全性良好，安全性良好，毒副作用明显低于市场上现有药物，有望成为一种新的男性性功能障碍的治疗药物。
[0003]目前，优克那非已经在中国和美国申请了专利保护(中国申请号：CN03142399.X；中国公开号：CN1552714；美国申请号：PCT/CN2004/000487；美国公开号：WO2004/108726)，同时也在国内进行了新药的申报工作(优克那非属于化学药品1.1类，即通过合成或半合成的方法制得的原料药及其制剂，未在国内外上市销售的药品)。临床前药效、药理、毒理、药代及毒代研究工作均已经完成，现国家药品审批中心正对此品种进入临床研究进行技术审评。
[0004]其中4
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甲基
‑1‑
丙基
‑2‑
氨基
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1H
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吡咯
‑3‑
腈作为优克那非的中间体，其合成工艺及原料成本的开发具有非常重要的意义。
[0005][0006]查阅文献，只有一篇专利CN112266349A报道4
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甲基
‑1‑
丙基
‑2‑
氨基
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1H
‑
吡咯
‑3‑
腈的合成方法：
[0007]环氧丙烷与正丙胺在碱的作用下取代，然后将氨基保护起来，醇氧化为醛后氨基脱保护，最后与丙二腈在碱的作用下关环得到4
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甲基
‑1‑
丙基
‑2‑
氨基
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1H
‑
吡咯
‑3‑
腈。
[0008]该路线的缺点在于：双氧水属于易制爆品，生产放大比较危险；反应步骤较长，人工成本较高，不利于工业化生产。
[0009][0010]以上文献报道的方法需要用到管制品，操作危险，且步骤较长，因此需要找到一种适用于工业化的简便且低成本的路线。

技术实现思路

[0011]为了解决目前文献中存在的问题，寻求一种更高效的合成方法，降低生产成本，我们对化合物的合成步骤进一步的研究，找到一个适用于工业化生产的低成本路线，为国内外制药企业提供一个新的合成方法。
[0012]为了克服现有技术中存在的不足，本专利技术首先提供一种新的合成方法。
[0013]本专利技术为4
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甲基
‑1‑
丙基
‑2‑
氨基
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1H
‑
吡咯
‑3‑
腈提供了新的制备方法，步骤较短，避免使用危险试剂，条件温和，操作简单，能够实现稳定的工业化生产制备。
[0014]为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：
[0015]一种4
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甲基
‑1‑
丙基
‑2‑
氨基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
腈的制备方法，包括：
[0016]将丙二腈与丙酮在碱的作用下缩合反应得到式(Ⅰ)化合物；
[0017]式(Ⅰ)化合物溴代得到式(Ⅱ)化合物；
[0018]式(Ⅱ)化合物与丙胺缩合后关环得到目标产物式(Ⅲ)化合物；
[0019]其中，式(Ⅰ)化合物至式(Ⅲ)化合物的结构式如下：
[0020][0021]在一些实施例中，所述的制备方法，具体包括以下步骤：
[0022]步骤1)原料丙二腈与丙酮在无机碱的作用下在反应溶剂中缩合反应得到式(Ⅰ)化合物；
[0023]步骤2)式(Ⅰ)化合物与N
‑
溴代琥珀酰亚胺反应得到式(Ⅱ)化合物；
[0024]步骤3)式(Ⅱ)化合物与丙胺缩合后关环反应得到式(Ⅲ)化合物。
[0025]在一些实施例中，步骤1)中，所述碱采用无机碱，优选为三氧化二铝。
[0026]在一些实施例中，步骤1)中，反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或几种，优选为氯仿。
[0027]在一些实施例中，步骤1)中，反应温度为20
‑
25℃，反应时间为1
‑
2h。
[0028]在一些实施例中，步骤2)中，反应温度为60
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70℃，反应时间为10
‑
15h。
[0029]在一些实施例中，步骤2)中，反应过程中还加入催化剂过氧化苯甲酰。
[0030]在一些实施例中，步骤3)中，反应溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯中的一种或几种；优选为乙醇。
[0031]在一些实施例中，步骤3)中，反应温度为20
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30℃，反应时间为6
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8h。
[0032]有益效果：
[0033]本专利技术提供的优克那非中间体4
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甲基
‑1‑
丙基
‑2‑
氨基
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1H
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吡咯
‑3‑
腈的制备方法，步骤较短，反应操作简单方便，条件温和，有利于工业化生产。
[0034]具体表现为以下几个方面：原料便宜、反应操作简单方便，条件温和。首先提供一种新的合成方法，将丙二腈与丙酮经过缩合、溴代、与丙胺缩合关环三步反应得到目标化合物，比文献报道的路线步骤短，原料便宜易得；其次避免使用易制爆品双氧水，反应条件温和；不仅降低了成本，而且简化了操作，避免了资源浪费，大大减少了三废，这对于研发优克那非中间体的制备方法并放大化生产，具有重要意义。
具体实施方式
[0035]下面结合具体实施例对本专利技术作更进一步的说明。
[0036]本申请中，缩略语对照表
[0037]NBSN
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溴代琥珀酰亚胺EA乙酸乙酯HCl氯化氢1H
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NMR核磁共振氢谱LC液相分析法
[0038]除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
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甲基
‑1‑
丙基
‑2‑
氨基
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1H
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吡咯
‑3‑
腈的制备方法，其特征在于，包括：将丙二腈与丙酮在碱的作用下缩合反应得到式(Ⅰ)化合物；式(Ⅰ)化合物溴代得到式(Ⅱ)化合物；式(Ⅱ)化合物与丙胺缩合后关环得到目标产物式(Ⅲ)化合物；其中，式(Ⅰ)化合物至式(Ⅲ)化合物的结构式如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1)、原料丙二腈与丙酮在无机碱的作用下在反应溶剂中缩合反应得到式(Ⅰ)化合物；步骤2)、式(Ⅰ)化合物与N
‑
溴代琥珀酰亚胺反应得到式(Ⅱ)化合物；步骤3)、式(Ⅱ)化合物与丙胺缩合后关环反应得到式(Ⅲ)化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述碱采用...

【专利技术属性】
技术研发人员：余飞飞，刘现军，郑行行，张中剑，黄文飞，
申请(专利权)人：苏州楚凯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：