达格列净组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种达格列净甘氨酸共晶物，其可形成稳定形式的达格列净制剂，易于生物利用并可进一步加工以形成稳定的组合物。与达格列净碱相比，本发明专利技术的达格列净的新晶体更稳定、溶解性更好、加工性能更好，且便于制备成各种剂型。种剂型。种剂型。

【技术实现步骤摘要】
达格列净组合物


[0001]本专利技术涉及包含达格列净的共晶和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物及其制备方法，还涉及使用所述药物组合物治疗糖尿病的方法。

技术介绍

[0002]达格列净是一种口服活性SGLT2抑制剂，公开于美国专利No.6,515,117中，其化学名称为(2S,3R,4R,5S,6R)
‑2‑
[4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
乙氧苯基)苯]‑6‑
(羟甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇，化学结构式如图1所示。市售的达格列净制剂含有达格列净的丙二醇(丙二醇)
‑
水合物溶剂化物作为活性成分。该活性成分自然状态是结晶的。
[0003]美国专利No.6,515,117公开了达格列净化合物。美国专利No.7,919,598公开了达格列净的(S)
‑
丙二醇溶剂化物及其制备方法。美国专利No.7,851,502、No.8,221,786和No.8,361,972公开了包含达格列净或达格列净丙二醇水合物和确定用量的特定赋形剂的药物组合物。美国专利No.8,221,786进一步公开了原料颗粒形式的药物组合物，其包含达格列净丙二醇水合物和确定用量的赋形剂。
[0004]PCT专利WO 2012/163546公开了包含环糊精和达格列净的药物组合物，优选作为包合物。
[0005]PCT专利WO2015128853A1公开了达格列净碱具有吸湿性。它吸收水分并形成难以加工和处理的粘性块状物，这可能最终导致制剂中的含量均匀性问题。与其溶剂化物相比，达格列净碱的低溶解度和稳定性可能导致药物的生物利用度差。
[0006]欧洲的原研厂家阿斯利康评估报告EMA/689976/2012中表明，其使用结晶型达格列净丙二醇水合物，该报告清楚地提到达格列净的载药量低，达格列净在预混物中的均匀分布对于获得可重复的片剂含量至关重要。主要的开发挑战是：活性物质的流动性差、聚集和粘性。目标低剂量：可能会影响含量均匀度。活性物质对存在赋形剂和水分时的氧化降解敏感。
[0007]美国专利No.6,515,117中描述的达格列净形式为无定形且不稳定的(非常吸湿，容易形成凝胶状粘稠物)。
[0008]美国专利No.7,851,502和8,221,786公开了包含达格列净丙二醇(PG)水合物的药物组合物。
[0009]PCT专利WO2008/002824公开了达格列净的结晶溶剂化物和复合物，即(S)
‑
丙二醇((S)
‑
PG)水合物(形式SC
‑
3)、(R)
‑
丙二醇((R)
‑
PG)水合物(SD
‑
3型)、EtOH二水合物(SA
‑
I型)、乙二醇(EG)二水合物(SB
‑
I型)、乙二醇(EG)二水合物(SB
‑
2型)，1:2L
‑
脯氨酸复合物(3型)、1:1L
‑
脯氨酸复合物(6型)、1:1L
‑
脯氨酸半水合物(H.5
‑
2型)和1:1L
‑
苯丙氨酸复合物(2型)。
[0010]由于载药量低于25.0％，对具有良好物理化学性质、理想生物利用度和有利药物参数(例如良好流动性和优异含量均匀性)的达格列净固态形式仍然存在未满足的需求。
[0011]因此，需要提供一种稳定形式的达格列净制剂，其易于生物利用并可进一步加工
以形成稳定的组合物。本专利技术的专利技术人发现，与达格列净碱相比，本专利技术的达格列净的新晶体更稳定、溶解性更好、加工性能更好。此外，本专利技术的达格列净新晶体也便于制备成各种剂型。

技术实现思路

[0012]化合物的新结晶形式可能具有不同于其他结晶形式的物理性质并且优于其他结晶形式的物理性质。这些性质包括填充特性，例如摩尔体积、密度和吸湿性；热力学性质，如熔化温度、蒸汽压和溶解度；各种储存条件下的溶解速率和稳定性等动力学特性；表面特性，例如表面积、润湿性、界面张力和形状；机械性能，如硬度、拉伸强度、可压性、处理、流动和混合；和过滤性能。这些特性中的任何一种的变化都可能影响化合物的化学和药物加工及其生物利用度，并且通常可能使新形式有利于药物和医疗用途。
[0013]本专利技术部分基于非显而易见的发现，即本文公开的新形式具有有利的物理化学性质，这使得它们更有助于药物的加工。
[0014]相比之下，本专利技术的新共晶形式具有足够的稳定性特征，特别适用于药物应用的多种不同制剂中。
[0015]本专利技术还包括制备所述药物组合物的不同方法和通过施用所述药物组合物来治疗糖尿病的方法。本专利技术涉及包含新型达格列净共晶物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。共晶包含达格列净和载体，其中达格列净分散或溶解在载体中。
[0016]本专利技术涉及(2S,3R.4R.5S,6R)
‑2‑4‑
氯
‑3‑
(4
‑
乙氧基苄基)苯基]‑6‑
(羟甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃3,4,5
‑
三醇(达格列净)的新晶型，即包含达格列净与甘氨酸的共结晶物。这些形式在本文中称为“达格列净甘氨酸共晶物、达格列净新晶型”。
[0017]本专利技术的新的晶型不同于现有技术和专利中描述的无定形和达格列净结晶形式，并且优于这些形式。
[0018]本专利技术进一步涉及包含本专利技术的结晶达格列净共晶形式和药学上可接受的载体的药物组合物及其在治疗达格列净治疗有效的病症和病症，例如2型糖尿病，中的用途。
[0019]本专利技术进一步涉及制备本专利技术的新型达格列净晶型的方法。
[0020]在一些实施方案中，达格列净甘氨酸共晶的特征在于基本上如图3a
‑
d所示的X射线粉末衍射图。
[0021]本专利技术中达格列净甘氨酸共晶的进一步特征在于图2a
‑
d所示的FTIR图。
[0022]本专利技术中达格列净甘氨酸共晶的进一步特征在于图4所示的TGA图。
[0023]如本文所用，术语“达格列净”是指达格列净碱，其化学结构式如图1所示。达格列净碱具有吸湿性，与其溶剂化物相比稳定性较差且溶解度低。它会迅速吸收水分、降解、变色并导致粘连问题。此外，水分的吸收导致结块形成，这可能最终导致剂型中的含量均匀性问题。
[0024]因此，本专利技术的药物组合物优选是在不存在水的情况下制备的。
[0025]其中，术语“共晶”是指在室温下由两种或更多种独特固体组成的结晶材料，每种固体都具有独特的物理特性。
[0026]药物共晶被定义为包含两个或多个按化学计量比的离散中性分子并通过非共价键相互作用(例如，氢键、范德华力和π
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种达格列净与甘氨酸的共晶物。2.根据权利要求1所述的达格列净与甘氨酸的共晶物，其特征在于，所述共晶物的FTIR特征峰为:3171cm
‑1、2361cm
‑1和1012cm
‑1。3.根据权利要求1所述的达格列净与甘氨酸的共晶物，其特征在于，所述共晶物的FRIT图如图2b所示；或，所述共晶物的XRD图如图3b所示。4.一种药物制剂，其特征在于，包括根据权利要求1
‑
3任一项所述的达格列净与甘氨酸的共晶物。5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂还包括药学上可接受的赋形剂。6.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂是通过干法制粒完成的。7.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的形式为片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂或溶液剂。8.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、表面活性剂、溶解增强剂、着色剂、调味剂或其混合物。9.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述稀释剂选自如下成分：无水乳糖、乳糖一水合物、微晶纤维素、共同加工的微晶纤维素和粉状纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇和赤藓糖醇、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙和磷酸三钙，及其混合物；粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯树胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、明胶、支链淀粉、海藻酸钠、丙二醇、聚乙烯醇、玉米淀粉、改性玉米淀粉、玉米淀粉、预胶化淀粉、甲基丙烯酸酯、羧乙烯基聚合物、蜡及其混合物；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、树胶、藻酸或藻酸盐、淀粉、玉米淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉、羟基乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏尼尔，
申请(专利权)人：宁波高新区美诺华医药创新研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：