金属β-内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了金属β

【技术实现步骤摘要】
金属
β
‑
内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及金属β
‑
内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]迄今为止，随着抗生素在临床上的不断使用，细菌耐药问题也日益严峻，使用最为广泛的β
‑
内酰胺类抗生素也不能免除。为了解决此问题，研究人员开发了β
‑
内酰胺类抗生素/β
‑
内酰胺酶抑制剂联用的方法，取得了很好的疗效，目前已上市的β
‑
内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦与他唑巴坦，这类抑制剂与β
‑
内酰胺类抗生素联用可以显著恢复抗生素对耐药菌的抑菌效力，如头孢他啶
‑
阿维巴坦(2.0:0.5，思福妥)、舒巴坦和氨苄西林(1:2，优立新)、舒巴坦
‑
头孢哌酮(1:1，舒巴哌酮)等。但上述抑制剂均为丝氨酸β
‑
内酰胺酶抑制剂，无法有效解决由于新德里金属
‑
β
‑
内酰胺酶1(NDM
‑
1)所导致的细菌耐药问题，同时目前还没有上市的NDM
‑
1抑制剂。
[0003]NDM
‑
1可以破坏碳青霉烯类抗生素，因此导致医生不得不使用粘菌素，一种由于有肾脏毒性而停止使用数十年的抗生素。曲霉明A(Aspergillomarasmine A，AMA)是来源于杂色曲霉(Aspergillus versicolor)的提取物，该物质能够抑制金属β
‑
内酰胺酶的活性，恢复碳青霉烯类抗生素药物的杀菌活性，进而杀死超级细菌，如NDM
‑
1(A.M.King,S.A.Reid
‑
Yu,W.Wang,et al,Nature,2014,510,503
‑
506.)。AMA主要针对NDM
‑
1及VIM
‑
2两种金属
‑
β
‑
内酰胺酶发生作用，对其他的金属
‑
β
‑
内酰胺酶效果不佳。同时，由于AMA对锌离子有强的螯合能力，夺取其他含锌酶中的锌离子，表现出明显的副作用，导致曲霉明A没有能够成为上市药物。因此，避免副作用，同时保持抑制NMD
‑
1的有益效果的金属
‑
β
‑
内酰胺酶抑制剂的开发将打开治疗超级细菌感染的新用途。

技术实现思路

[0004]本专利技术目的在于为克服现有的技术缺陷，提供了金属β
‑
内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了以下技术方案：
[0006]第一方面，提供了金属β
‑
内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐，具有式I所示结构：
[0007][0008]式I中，X为C＝O或CH2；R为
‑
CF3、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
F、
‑
Cl、
‑
NO2、
‑
COOH、
‑
CN、
‑
CH3或
‑
Br。
[0009]在本专利技术中，式I所示抑制剂的药学上可接受的盐可以为：钠盐、钾盐、铵盐、氨基酸盐、乳酸盐、盐酸盐、磷酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、枸椽酸盐或天冬氨酸盐等，本专利技术不对药物盐做具体限定。
[0010]第二方面，提供了如第一方面所述的金属β
‑
内酰胺酶抑制剂的制备方法；本专利技术的制备方法根据式I结构中的取代基X的不同而采用不同的制备方法。
[0011]优选地，当式I结构中的X为C＝O时，所述金属β
‑
内酰胺酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0012](1)以化合物I
‑
0为原料溶于第一有机溶剂，使用缩合剂进行酸胺缩合反应，生成化合物I
‑1‑
X；
[0013](2)将化合物I
‑1‑
X溶于第二有机溶剂，在酸性条件下，进行脱保护反应，得到所述的金属β
‑
内酰胺酶抑制剂；
[0014]化合物I
‑
0的结构式为：化合物I
‑1‑
X的结构式为：
[0015]优选地，当式I结构中的X为CH2时，所述金属β
‑
内酰胺酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0016](1)以化合物I
‑
0为原料溶于第三有机溶剂，与取代苄溴/苄氯化合物进行C
‑
N偶联反应，生成化合物I
‑2‑
X；
[0017](2)将化合物I
‑2‑
X溶于第二有机溶剂，在酸性条件下，进行脱保护反应，所述的金属β
‑
内酰胺酶抑制剂；
[0018]化合物I
‑
0的结构式为：化合物I
‑2‑
X的结构式为：
[0019]进一步地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,4
‑
二氧六环中的一种或多种。
[0020]进一步地，所述缩合剂为HATU、HBTU、EDC
·
HCl和DCC中的一种或多种。
[0021]进一步地，在本专利技术的制备方法中，所述第二有机溶剂均采用二氯甲烷。
[0022]进一步地，在本专利技术的制备方法中，酸性条件通过加入酸试剂进行调整。
[0023]优选地，所述酸试剂为三氟甲烷磺酸和盐酸中的一种或多种。
[0024]进一步地，所述第三有机溶剂为乙腈、四氢呋喃中的一种或多种。
[0025]进一步地，所述化合物I
‑
0与取代苄溴/苄氯化合物的摩尔比为1：0.8～1.2；更优选为1：0.95
‑
1.05。
[0026]第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括第一方面所述的金属β
‑
内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0027]优选地，所述药物组合物还包括β
‑
内酰胺抗生素；所述金属β
‑
内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐与β
‑
内酰胺抗生素以任意比例组成。
[0028]第四方面，提供了第一方面所述的金属β
‑
内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐、第三方面所述的药物组合物在制备抗感染药物中的应用。
[0029]优选地，所述抗感染药物用于治疗产NDM
‑
1耐药菌所引起的感染性疾病。
[0030]本专利技术所述的药物组合物，该药物组合物以第一方面所述的化合物为主要活性成分，不排除配制体系和给本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.金属β
‑
内酰胺酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式I所示结构：式I中，X为C＝O或CH2；R为
‑
CF3、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
F、
‑
Cl、
‑
NO2、
‑
COOH、
‑
CN、
‑
CH3或
‑
Br。2.权利要求1所述的金属β
‑
内酰胺酶抑制剂的制备方法，其特征在于，当式I结构中的X为C＝O时，所述金属β
‑
内酰胺酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)以化合物I
‑
0为原料溶于第一有机溶剂，使用缩合剂进行酸胺缩合反应，生成化合物I
‑1‑
X；(2)将化合物I
‑1‑
X溶于第二有机溶剂，在酸性条件下，进行脱保护反应，得到所述的金属β
‑
内酰胺酶抑制剂；化合物I
‑
0的结构式为：化合物I
‑1‑
X的结构式为：3.权利要求1所述的金属β
‑
内酰胺酶抑制剂的制备方法，其特征在于，当式I结构中的X为CH2时，所述金属β
‑
内酰胺酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)以化合物I
‑
0为原料溶于第三有机溶剂，与取代苄溴/苄氯化合物进行C
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：张雷，田雨欣，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：