一种提高微球载药量的方法技术

本发明专利技术涉及医药领域，公开了一种提高微球载药量的方法，包括：(1)制备含亲油性聚合物的药物胶体微粒；(2)乳化：将含药物胶体微粒的有机溶剂(油相)和含乳化剂的水(水相)混合形成O/W乳剂；(3)快速固化：快速移除乳滴中的有机溶剂，形成微球；由于药物胶体微粒经过聚合物的亲油性伪装后不参与油水两相的分配过程，因此极大地减少了在包载过程中药物的泄露。本发明专利技术方法能够使难溶于油相的药物(完全以微粒形式分散于油相)微球包封率达90%以上、能溶于油相的药物(部分以微粒形式分散于油相)微球包封率达80%以上，最终实现微球的高载药。最终实现微球的高载药。最终实现微球的高载药。

【技术实现步骤摘要】
一种提高微球载药量的方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种提高微球载药量的方法。

技术介绍

[0002]微球制剂可以控制药物释放速率，在较长时间范围内维持有效的血药浓度，从而显著降低给药频次，提高患者的用药顺应性。目前已有近20种为微球制剂用于临床治疗，并且多以乳化法进行制备。乳化法制备微球的过程主要包括乳滴的生成及固化两个步骤，乳滴的生成步骤决定了微球对药物的包载效率。由于分子结构不同，药物表现出理化性质(溶解度、分配系数、解离度等)的多样性，以及对油水两相亲和力的差异性。例如，脂溶性药物具有较高的油相亲和力，而水溶性药物对水相的亲和力更高。这种性质差异，极大程度的限制了O/W型乳化法的药物应用范围，并造成了微球对部分药物包载效率低下的现状。相较于药物分子理化性质的多样性，药物微粒表面性质(如荷电性、亲疏水性等)的种类较为有限。在质量相当的情况下，药物微粒，与单个药物分子的改性相比，仅需对微粒表面的分子进行修饰，即可改变整个药物微粒的亲疏水性。
[0003]因此，通过制备药物微粒体系，利用药物微粒与载体材料间的相互作用，对微粒表面进行修饰，可以改变药物微粒的亲油性，干预药物微粒在油水两相间的分配，从而实现微球对于不同类型药物的高效包载。此外，对于在油相中有一定溶解度的药物来讲，药物分子的跨界面扩散会导致乳滴内药物微粒的溶解，使药物分子的含量增加，药物参与油水两相间分配的比例上升。而药物分子的跨界面扩散通常具有较为稳定的扩散速率；即单位时间和单位界面面积下，药物分子的扩散量(绝对值)相对稳定。通过增大油相中药物的含量和缩短乳滴固化时间，可有效提高微球对药物分子的包封率和载药量。由于在有限的乳滴固化时间内，分子的扩散总量(绝对值)一定，当体系中投入的药物微粒越多，在有限时间内跨界面扩散的药物量占投入总药物量的比例越低，微球的包封率和载药量越高。
[0004]在相同的给药剂量下，微球载药量的提高能够大幅降低辅料用量，减轻辅料及其降解产物所带来的副作用。因此，开发可高效包载不同类型药物的通用性高载药微球制备策略，对拓展O/W型乳化法的药物应用范围、促进微球制剂的临床应用具有重要意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种提高微球载药量的方法。本专利技术方法是一种可高效包载不同类型药物的通用性高载药微球制备策略，能够有效提高在油相中有一定溶解度的药物微球的包封率，可将微球的包封率控制在80％以上，从而显著提高微球的载药量。该专利技术包括：不参与油水界面分配的药物胶体微粒制备工艺以及乳化后快速固化工艺。
[0006]本专利技术的具体技术方案为：一种提高微球载药量的方法，包括以下步骤：
[0007](1)制备含亲油性聚合物的药物胶体微粒：
[0008]将活性药物成分分散于含亲油性聚合物的溶剂I中，形成药物胶体微粒；其中所述的聚合物与药物胶体颗粒电性相反；
[0009](2)乳化：
[0010]将含药物胶体微粒的溶剂I(油相)和含乳化剂的溶液I(水相)混合形成O/W乳剂；
[0011](3)快速固化：
[0012]乳滴生成后，快速移除乳滴中的有机溶剂，形成微球；
[0013]其中，所述含亲油性聚合物的药物胶体微粒的分散方法包括但不限于自发溶剂扩散法、纳米沉积法、超临界流体技术、机械球磨法中的任意一种或几种联用。
[0014]其中，所述形成O/W乳剂的乳化方法包括但不限于机械搅拌、高压均质、膜乳化、连续流中的任意一种或几种联用。
[0015]其中，所述快速移除乳滴中的有机溶剂的固化方法包括但不限于连续流、旋转蒸发、静电喷雾中的任意一种或几种联用。这里所述快速移除乳滴中的有机溶剂的固化方法是指较常规微球制备的固化时间短，常规微球制备一般需要4～12小时左右，本专利技术所述的快速移除乳滴中的有机溶剂的固化方法如连续流、旋转蒸发、或静电喷雾等方式，可以实现在半小时内完成微球的固化过程。其中，所述活性药物成分根据在溶剂I中溶解能力分为难溶于油相、能溶于油相两类。
[0016]其中，所述难溶于油相的药物包括但不限于β
‑
乳球蛋白、阿必鲁肽、艾塞那肽、奥曲肽、贝拉鲁肽、达托霉素、度拉糖肽、杆菌肽、戈舍瑞林、谷胱甘肽、环孢菌素、角蛋白、可比司它、兰瑞肽、利拉鲁肽、亮丙瑞林、卵白蛋白、洛塞那肽、米卡净芬、那法瑞林、曲普瑞林、沙格斯汀、索玛鲁肽、万古霉素、胸腺五肽、依多曲肽、胰岛素中的一种或多种的组合；所述能溶于油相的药物包括但不限于奥氮平、阿戈美拉汀、阿拉普利、阿普洛尔、艾司西酞普兰、奥卡西平、保泰松、倍他洛尔、倍他米松、苯妥英钠、比索洛尔、吡贝地尔、吡硫醇、吡罗昔康、苄氟噻嗪、表柔比星、醋丁洛尔、达格列净、地塞米松、多奈哌齐、多柔比星、多沙唑嗪、氟尿嘧啶、高三尖杉酯碱、格列波脲、格列齐特、胍乙啶、环丙贝特、环磷酰胺、磺吡酮、加兰他敏、甲氨蝶呤、甲泼尼龙、姜黄素、金刚烷胺、肼屈嗪、卡马西平、可的松、克伦特罗、喹硫平、喹那普利、拉贝洛尔、雷沙吉兰、利多卡因、利培酮、硫必利、罗非昔布、罗替戈汀、氯氮平、美法仑、美沙酮、美托洛尔、米诺环素、纳多洛尔、纳洛酮、帕利哌酮、哌唑嗪、培哚普利、泼尼松、泼尼松龙、扑米酮、羟基喜树碱、氢化可的松、曲吡那敏、曲普瑞林、曲唑酮、去甲文拉法辛、群多普利、三氟哌啶醇、三尖杉酯碱、沙芬酰胺、沙格列汀、石杉碱甲、水杨酸镁、司来吉兰、他克林、泰必利、特布他林、特拉唑嗪、替尼泊苷、酮洛芬、维格列汀、乌拉地尔、西格列汀、西拉普利、西酞普兰、西替利嗪、盐酸二甲双胍、盐酸羟考酮、伊马替尼、依那普利、依托泊苷、乙氟利嗪、吲达帕胺、长春新碱、阿托伐他汀、甲唑胺中的一种或多种的组合。
[0017]进一步的，上述化学药物药学上可接受的盐形式包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、水杨酸盐、磺酸盐、枸橼酸盐等多种药学上可用的盐形式。
[0018]其中，所述亲油性聚合物包括但不限于疏水性壳聚糖及其衍生物、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及其衍生物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯及其衍生物、聚乙基纤维素及其衍生物、缩醛化右旋糖酐及其衍生物、聚乳酸及其衍生物、聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物及其衍生物、聚 (N
‑
异丙基丙烯酰胺)及其类似物和衍生物、聚己内酯及其衍生物、聚烷基
‑
氰基丙烯酸酯及其衍生物、聚苯乙烯及其衍生物、聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚乙二醇嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚赖氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/
聚天冬氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸羟基乙酸/聚谷氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乙二醇/聚赖氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乙二醇/ 聚天冬氨酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乙二醇/聚谷氨酸嵌段共聚物及其衍生物或聚甲基丙烯酸/聚甲基丙烯酸甲酯嵌段共聚物及其衍生物、脂肪酸及其衍生物、甘油酯及其衍生物、蜡质类材料及其衍生物、类固醇类材料及其衍生物和磷脂类材料及其衍生物中一种或多种的组本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种提高微球载药量的方法，其特征在于包括以下步骤：(1)制备含亲油性聚合物的药物胶体微粒：将活性药物成分分散于含亲油性聚合物的溶剂I中，形成药物胶体微粒，其中所述的聚合物与药物胶体颗粒电性相反；(2)乳化：将含药物胶体微粒的溶剂I 作为油相和含乳化剂的溶液I 作为水相混合形成O/W乳剂；(3)快速固化：乳滴生成后，快速移除乳滴中的有机溶剂，形成微球。2.如权利要求1所述的一种提高微球载药量的方法，其特征在于，步骤(1)中所述含亲油性聚合物的药物胶体微粒的分散方法包括但不限于自发溶剂扩散法、纳米沉积法、超临界流体技术、机械球磨法中的任意一种或几种联用。3.如权利要求1所述的一种提高微球载药量的方法，其特征在于，步骤(2)中所述形成O/W乳剂的乳化方法包括但不限于机械搅拌、高压均质、膜乳化、连续流中的任意一种或几种联用。4.如权利要求1所述的一种提高微球载药量的方法，其特征在于，步骤(3)中所述快速移除乳滴中的有机溶剂的固化方法包括但不限于连续流、旋转蒸发、静电喷雾中的任意一种或几种联用。5.如权利要求1所述的一种提高微球载药量的方法，其特征在于，所述活性药物成分根据在溶剂I中能否完全形成胶体微粒分为难溶于油相、能溶于油相两类。6.如权利要求4所述的一种提高微球载药量的方法，其特征在于，所述难溶于油相的药物为β
‑
乳球蛋白、阿必鲁肽、艾塞那肽、奥曲肽、贝拉鲁肽、达托霉素、度拉糖肽、杆菌肽、戈舍瑞林、谷胱甘肽、环孢菌素、角蛋白、可比司它、兰瑞肽、利拉鲁肽、亮丙瑞林、卵白蛋白、洛塞那肽、米卡净芬、那法瑞林、曲普瑞林、沙格斯汀、索玛鲁肽、万古霉素、胸腺五肽、依多曲肽、胰岛素中的一种或多种的组合；所述能溶于油相的药物为奥氮平、阿戈美拉汀、阿拉普利、阿普洛尔、艾司西酞普兰、奥卡西平、保泰松、倍他洛尔、倍他米松、苯妥英钠、比索洛尔、吡贝地尔、吡硫醇、吡罗昔康、苄氟噻嗪、表柔比星、醋丁洛尔、达格列净、地塞米松、多奈哌齐、多柔比星、多沙唑嗪、氟尿嘧啶、高三尖杉酯碱、格列波脲、格列齐特、胍乙啶、环丙贝特、环磷酰胺、磺吡酮、加兰他敏、甲氨蝶呤、甲泼尼龙、姜黄素、金刚烷胺、肼屈嗪、卡马西平、可的松、克伦特罗、喹硫平、喹那普利、拉贝洛尔、雷沙吉兰、利多卡因、利培酮、硫必利、罗非昔布、罗替戈汀、氯氮平、美法仑、美沙酮、美托洛尔、米诺环素、纳多洛尔、纳洛酮、帕利哌酮、哌唑嗪、培哚普利、泼尼松、泼尼松龙、扑米酮、羟基喜树碱、氢化可的松、曲吡那敏、曲普瑞林、曲唑酮、去甲文拉法辛、群多普利、三氟哌啶醇、三尖杉酯碱、沙芬酰胺、沙格列汀、石杉碱甲、水杨酸镁、司来吉兰、他克林、泰必利、特布他林、特拉唑嗪、替尼泊苷、酮洛芬、维格列汀、乌拉地尔、西格列汀、西拉普利、西酞普兰、西替利嗪、盐酸二甲双胍、盐酸羟考酮、伊马替尼、依那普利、依托泊苷、乙氟利嗪、吲达帕胺、长春新碱、阿托伐他汀、甲唑胺中的一种或多种的组合。7.如权利要求1所述的一种提高微球载药量的方法，其特征在于，所述亲油性聚合物为疏水性壳聚糖及其衍生物、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及其衍生物、聚甲基丙烯酸酯及其
衍生物、聚醋酸乙烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘东飞，杨志远，尉广飞，孙宏斌，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：