制备香豆素笼型毛喉素衍生物的方法、毛喉素衍生物以及毛喉素衍生物的用途技术

本发明专利技术涉及制备香豆素笼型毛喉素衍生物的方法、毛喉素衍生物本身以及毛喉素衍生物的用途。用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备香豆素笼型毛喉素衍生物的方法、毛喉素衍生物以及毛喉素衍生物的用途
[0001]本专利技术涉及制备香豆素笼型毛喉素衍生物的方法、相应的毛喉素衍生物以及毛喉素衍生物的用途。
现有技术
[0002]毛喉素是来自唇形科的毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlii)(同义词毛喉鞘蕊花(Plectranthus barbatus)的半日花烷型的二萜烯。
[0003]已知毛喉素直接、但非特异性地激活腺苷酸环化酶。它还导致细胞内cAMP浓度的提高。通过这个进攻点可以影响各种依赖于cAMP的信号转导途径。毛喉素因此被用作实验药理学的工具(K
ö
nig, Gabriele M.；毛喉素；最后更新：2012年5月；在R
ö
mpp [在线]中：Georg Thieme Verlag KG [访问时间：2019.06.17]；可在如下地址获得：https://roempp.thieme.de/roempp4.0/do/data/RD
‑
06
‑
01692)。
[0004]为此目的，尤其使用所谓的笼型化合物。笼型化合物(“笼型化合物”)是化学改性的化合物，其在用特定波长的光照射时释放出特定物质。其主要应用领域是生化和细胞生物学研究
1、2
。生物活性化合物配备有光不稳定保护基(“笼”)，因此暂时是生物非活性的。借助光照射，光不稳定保护基不可逆地裂解，并且之前非活性的化合物再次具有其特异性的生物活性。如果效应物的直接应用困难或太慢以致无法直接在作用位置，例如在细胞内部达到所需的浓度，则使用笼型化合物以在特定时间在特定位置释放效应物。相反，非活性的笼型化合物也可以通过缓慢扩散而在目标处积聚，并在随后的曝光中在短时间内释放足够量的效应物。
[0005]通过使用合适的闪光灯或激光器，可以非常快速地(皮秒至毫秒)开始生化过程，例如酶促催化反应或信号传输。
[0006]为了研究G蛋白偶联受体(GPCR)介导的信号级联的时间依赖性，在本情况中为了对腺苷酸环化酶介导的信号通路进行详细研究，可以使用笼型化合物。
[0007]香豆素是迄今例如笼型mRNA和DNA的既定笼组3。G蛋白偶联受体(GPCR)形成最大的膜结合受体家族并调节多种细胞过程。GPCR的激活诱发次级信使物质，例如环状腺苷 3',5'
‑
单磷酸(cAMP)和钙(Ca
2+
)的细胞内浓度变化。这些次要效应由特定的信号级联诱发。膜结合的腺苷酸环化酶(AC)的激活导致cAMP的产生。
[0008]天然存在的二萜烯毛喉素在生化和药理学的实验中用作腺苷酸环化酶的直接刺激物
4、5
。由于酶激活，在细胞中催化三磷酸腺苷(ATP)转化为信号物质cAMP。通过这种方式，毛喉素主要干预许多G蛋白偶联受体的信号转导途径。
[0009]毛喉素因此在实验中用作腺苷酸环化酶(AC)的直接刺激物。水溶性毛喉素衍生物，例如市售的考福新(NKH 477，见图1，现有技术)6，通常在C
‑
6或C
‑
7处用极性脂族胺酰化
7、8
。这些衍生物通常对腺苷酸环化酶的选择性还更高，并在此具有更低的脱靶活性9。
[0010]然而，缺点是不存在可以光控方式释放的水溶性毛喉素衍生物。因此，不存在可通过扩散在目标处积聚并可通过随后的光解在很短的时间内有针对性地直接在作用位置释
放的“非活性”毛喉素笼型化合物。主要困难在于合成路线的复杂性。
[0011]专利技术目的本专利技术的目的是提供制备“香豆素笼型毛喉素衍生物”的方法。此外，本专利技术的目的是提供相应的香豆素笼型毛喉素衍生物，以因此能够进行基于细胞或组织的检查。
[0012]目的的实现该目的通过根据权利要求1的方法以及根据并列权利要求的香豆素笼型毛喉素衍生物及其用途来实现。对此的有利实施方式分别来自引用它们的权利要求。
[0013]专利技术描述制备特定的具有下式的香豆素笼型毛喉素衍生物JCF 1的方法其特征在于下列步骤：a. 通过 2,2,2
‑
三氟
‑
N
‑
(2
‑
甲基氨基
‑
乙基)
‑
乙酰胺5和碳酸6
‑
溴
‑7‑
甲氧基甲氧基香豆素
‑4‑
基甲基4'
‑
硝基苯基酯6的第一次氨基甲酰化(图3)而合成具有下式的甲基(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙酰胺基)乙基)氨基甲酸(6
‑
溴
‑7‑
(甲氧基甲氧基)
‑2‑
氧代
‑
2H
‑
色烯
‑4‑
基)甲基酯4，b. 通过甲基(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙酰胺基)乙基)氨基甲酸(6
‑
溴
‑7‑
(甲氧基甲氧基)
‑2‑
氧代
‑
2H
‑
色烯
‑4‑
基)甲基酯4的第一次脱保护(图4)而合成具有下式的(2
‑
氨基乙基)(甲基)氨基甲酸(6
‑
溴
‑7‑
(甲氧基甲氧基)
‑2‑
氧代
‑
2H
‑
色烯
‑4‑
基)甲基酯3，
c. 通过7
‑
脱乙酰基毛喉素
‑
6,7
‑
碳酸酯1,9
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛2和(2
‑
氨基乙基)(甲基)氨基甲酸(6
‑
溴
‑7‑
(甲氧基甲氧基)
‑2‑
氧代
‑
2H
‑
色烯
‑4‑
基)甲基酯3的第二次氨基甲酰化(图5)而合成根据下式的(2
‑
(((((2R,4aR,4a1R,6S,10aS,11S,12S,12aR)
‑6‑
(二甲基氨基)
‑
12
‑
羟基
‑
2,4a1,10,10,12a
‑
五甲基
‑4‑
氧代
‑2‑
乙烯基十氢
‑
2H,8H
‑
吡喃并[3',2':1,2]萘并[1,8
‑
de][1,3]二噁英
‑
11
‑
基)氧基)羰基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸(6
‑
溴
‑7‑
(甲氧基甲氧基)
‑2‑
氧代
‑
2H
‑
色烯
‑4‑
基)甲基酯7d. 通过(2
‑
(((((2R,4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备具有下式的香豆素笼型毛喉素衍生物JCF 1的方法其特征在于下列步骤：a. 通过2,2,2
‑
三氟
‑
N
‑
(2
‑
甲基氨基
‑
乙基)
‑
乙酰胺5和碳酸6
‑
溴
‑7‑
甲氧基甲氧基香豆素
‑4‑
基甲基4'
‑
硝基苯基酯6的第一次氨基甲酰化而合成具有下式的甲基(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙酰胺基)乙基)氨基甲酸(6
‑
溴
‑7‑
(甲氧基甲氧基)
‑2‑
氧代
‑
2H
‑
色烯
‑4‑
基)甲基酯4，b. 通过甲基(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙酰胺基)乙基)氨基甲酸(6
‑
溴
‑7‑
(甲氧基甲氧基)
‑2‑
氧代
‑
2H
‑
色烯
‑4‑
基)甲基酯4的第一次脱保护而合成具有下式的(2
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氨基乙基)(甲基)氨基甲酸(6
‑
溴
‑7‑
(甲氧基甲氧基)
‑2‑
氧代
‑
2H
‑
色烯
‑4‑
基)甲基酯3，c. 通过7
‑
脱乙酰基毛喉素
‑
6,7
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碳酸酯1,9
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二甲基甲酰胺二甲基缩醛2和(2
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氨基乙基)(甲基)氨基甲酸(6
‑
溴
‑7‑
(甲氧基甲氧基)
‑2‑
氧代
‑
2H
‑
色烯
‑4‑
基)甲基酯3的第二次氨基甲酰化而合成根据下式的(2
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(((((2R,4aR,4a1R,6S,10aS,11S,12S,12aR)
‑6‑
(二甲基氨基)
‑
12
‑
羟基
‑
2,4a1,10,10,12a
‑
五甲基
‑4‑
氧代
‑2‑
乙烯基十氢
‑
2H,8H
‑
吡喃并[3',2':1,2]萘并[1,8
‑
de][1,3]二噁英
‑
11
‑
基)氧基)羰基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸(6
‑
溴
‑7‑
(甲
氧基甲氧基)
‑2‑
氧代
‑
2H
‑
色烯
‑4‑
基)甲基酯7d. 通过(2
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(((((2R,4aR,4a1R,6S,10aS,11S,12S,12aR)
‑6‑
(二甲基氨基)
‑
12
‑
羟基
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2,4a1,10,10,12a
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五甲基
‑4‑
氧代
‑2‑
乙烯基十氢
‑
2H,8H
‑
吡喃并[3',2':1,2]萘并[1,8
‑
de][1,3]二噁英
‑
11
‑
基)氧基)羰基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸(6
‑
溴
‑7‑
(甲氧基甲氧基)
‑2‑
氧代
‑
2H
‑
色烯
‑4‑
基)甲基酯7的乙酰化而合成根据下式的乙酸(2R,4aR,4a1R,6S,10aS,11S,12S,12aR)
‑
11
‑
(((2
‑
((((6
‑
溴
‑7‑
(甲氧基甲氧基)
‑2‑
氧代
‑
2H
‑
色烯
‑4‑
基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)
‑6‑
(二甲基氨基)
‑
2,4a1,10,10,12a
‑
五甲基
‑4‑
氧代
‑2‑
乙烯基十氢
‑
2H,8H
‑
吡喃并[3',2':1,2]萘并[1,8
‑
de][1,3]二噁英
‑
12
‑
基酯8e. 通过乙酸(2R,4aR,4a1R,6S,10aS,11S,12S,12aR)
‑
11
‑
(((2
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((((6
‑
溴
‑7‑
(甲氧基甲氧基)
‑2‑
氧代
‑
2H
‑
色烯
‑4‑
基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)
‑6‑
(二甲基氨基)
‑
2,4a1,10,10,12a
‑
五甲基
‑4‑
氧代
‑2‑
乙烯基十氢
‑
2H,8H
‑
吡喃并[3',2':1,2]萘并[1,8
‑
de][1,3]二噁英
‑
12
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基酯8的第二次脱保护而合成根据下式的乙酸(3R,4aR,5S,6S,6aS,10S,10aR,10bS)
‑6‑
(((2
‑
((((6
‑
溴
‑7‑
(甲氧基甲氧基)
‑2‑
氧代
‑
2H
‑
色烯
‑4‑
基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)
‑
10,10b
‑
二羟基
‑
3,4a,7,7,10a
‑
五甲基
‑1‑
氧代
‑3‑
乙烯基十二氢
‑
1H
‑
苯并[f]色烯
‑5‑
基酯9f. 通过乙酸(3R,4aR,5S,6S,6aS,10S,10aR,10bS)
‑6‑
(((2
‑
((((6
‑
溴
‑7‑
(甲氧基甲氧基)
‑2‑
氧代
‑
2H
‑
色烯
‑4‑
基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酰基)氧基)
‑
10,10b
‑
二羟基
‑
3,4a,7,7,10a
‑
五甲基
‑1‑
氧代
‑3‑
乙烯基十二氢
‑
1H
‑
苯并[f]色烯
‑5‑
基酯9的第三次脱保护而合成根据下式的乙酸(3R,4aR,5S,6S,6aS,10S,10aR,10bS)
‑6‑
(((2
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：于利奇研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：