苯并咪唑衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了抑制TRPC6活性的化合物、其药学上可接受的盐、包含本发明专利技术的化合物的药物组合物、用于制造本发明专利技术的化合物的方法及其治疗用途。疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并咪唑衍生物及其用途
[0001]本专利技术总体上涉及经典瞬时受体电位(TRPC)通道蛋白，并且更具体地涉及瞬时受体电位通道6 (TRPC6)蛋白活性的抑制剂、包含所述抑制剂的药物组合物以及使用此类抑制剂的方法。

技术介绍

[0002]TRPC6通道(瞬时受体电位(TRP)家族的成员)是一种非选择性阳离子渗透通道，其通过由磷脂酶C的激活产生的二酰甘油等激活，并且发挥生理和病理生理效应。TRPC6具有例如心肌病理性肥大和纤维化、肌营养不良的心肌损伤进展、急性肺血管收缩、慢性缺氧诱导的肺动脉高压的病理进展、过敏性气道应答、细胞如嗜中性粒细胞的迁移、炎症时内皮细胞的通透性增加、足细胞的病理性扁平化和肾小球损伤的进展、以及恶性肿瘤的增殖或浸润的效应，并且广泛分布于脑、心脏、肺、肾、胎盘、卵巢、脾等中(参见例如，J. Clin. Invest. 116:3114
‑
3126，2006；Dev. Cell. 23:705
‑
715，2012；Circ. Res. 114:823
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27，2010；以及BMC Cancer 13:116，2013)。在家族性局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)中，已鉴定了TRPC6的功能获得性突变体，并且在类固醇抗性肾病综合征或特发性肺动脉高压患者中，已鉴定了启动子区中增加TRPC6的mRNA表达的单核苷酸多态性(参见例如：Pediatr Res 2013 Nov；74(5):511
‑
6和Circulation. 2009 May 5；119(17):2313
‑
2322)。因此，认为TRPC6的功能亢进和表达增加促成肾病综合征、肺动脉高压等的病理进展(参见例如，Science 308:1801
‑
1804，2005；Nat. Genet. 37:739
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744，2005；PLoS One 4: e7771，2009；Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6:1139
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1835，2011；BMC Nephrol. 14:104，2013；Pediatr. Res. 74:511
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516，2013；以及Nephrol. Dial. Transplant. 28:1830
‑
1838，2013)。此外，TRPC6的表达增加已在微小病变肾病综合征、膜性肾病和糖尿病肾病中得到报道(参见例如，Circulation 119:2313
‑
2322，2009；J. Am. Soc. Nephrol. 18:29
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36，2007；以及Nephrol. Dial. Transplant. 27:921
‑
929，2012)。
[0003]在肾病综合征、微小病变肾病、局灶性节段性肾小球硬化、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎、IGA肾病、急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺动脉高压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心力衰竭、中风、恶性肿瘤和肌营养不良的预防和/或治疗中，需要新方法来调节 TRPC6 活性，且更特别地抑制 TRPC6 活性。还需要这样的试剂，其利用不同的作用机制，并且可能在短期和长期的症状缓解、安全性和患者死亡率方面具有更好的结果。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了抑制TRPC蛋白，并且更具体而言抑制TRPC6蛋白的化合物。在一个方面，本专利技术提供了抑制TRPC6活性的苯并咪唑化合物。TRPC6活性的抑制在各种疾病的治疗或预防方面可能是特别期望的，所述疾病包括肾病综合征、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾病、糖尿病肾病、心力衰竭、中风、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肾功能衰竭。
[0005]在一个方面，本专利技术提供了调节TRPC6活性的取代苯并咪唑化合物。优选地，本专利技术的取代苯并咪唑化合物是TRPC6抑制剂。
[0006]还提供的是药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂、载体或佐剂，以及下述详述中公开的至少一种取代苯并咪唑化合物。本专利技术提供的药物组合物适合用于由TRPC6活性调节的疾病的治疗。在某些方面，本专利技术的药物组合物适合用于以下的治疗，例如肾病综合征、微小病变肾病、局灶性节段性肾小球硬化、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎、IGA肾病、急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺动脉高压、急性肺病症、心力衰竭、中风、恶性肿瘤或肌营养不良的治疗。
[0007]还提供的是包装的药物组合物，其包括包含药学上可接受的赋形剂、载体或佐剂，以及下述详述中公开的至少一种取代苯并咪唑化合物的药物组合物，以及使用该组合物治疗患有由TRPC6活性介导的疾病的患者、或更具体地治疗患有以下疾病的患者的说明书：肾病综合征、微小病变肾病、局灶性节段性肾小球硬化、塌陷性肾小球病、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎、IGA肾病、急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、糖尿病肾病、败血症、肺动脉高压、急性肺病症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心力衰竭、中风、恶性肿瘤或肌营养不良。在某些情况下，患者患有肾病综合征、膜性肾病和急性肾功能衰竭。
[0008]还提供的是治疗或预防哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的下述详述中公开的至少一种取代苯并咪唑化合物，或包含药学上可接受的赋形剂、载体或佐剂，以及下述详述中公开的至少一种取代苯并咪唑化合物的药物组合物。
[0009]还提供的是用于调节哺乳动物中的TRPC6活性的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的下述详述中公开的至少一种取代苯并咪唑化合物，或包含药学上可接受的赋形剂、载体或佐剂，以及下述详述中公开的至少一种取代苯并咪唑化合物的药物组合物。本专利技术的另一个方面涉及治疗由TRPC6介导的疾病或病症的方法本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.选自以下的化合物或其盐：(3R,4R)
‑4‑
氟
‑1‑
(5
‑
氟
‑1‑
((5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)甲基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑3‑
哌啶胺；(3R)
‑1‑
(5,7
‑
二氟
‑1‑
((5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)甲基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
4,4
‑
二氟
‑3‑
哌啶胺；(3R,4R)
‑4‑
氟
‑1‑
(6
‑
氟
‑1‑
((5
‑
氟
‑2‑
嘧啶基)甲基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑3‑
哌啶胺；(3R,4R)
‑4‑
氟
‑1‑
(6
‑
氟
‑1‑
((5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)甲基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑3‑
哌啶胺；(3R,4R)
‑1‑
(1
‑
((5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)甲基)
‑5‑
氟
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
哌啶胺；(3R)
‑1‑
(1
‑
((5
‑
氯
‑2‑
嘧啶基)甲基)
‑6‑
氟
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
4,4
‑
二氟
‑3‑
哌啶胺；(3R)
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
(6
‑
氟
‑1‑
((5
‑
氟
‑2‑
吡啶基)甲基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑3‑
哌啶胺；(3R,4R)
‑1‑
(5,6
‑
二氟
‑1‑
((5
‑
甲基
‑2‑
吡啶基)甲基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
哌啶胺；(3R,4R)
‑1‑
(4,6
‑
二氟
‑1‑
((5
‑
甲氧基
‑2‑
嘧啶基)甲基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
哌啶胺；(3R)
‑1‑
(1
‑
((5
‑
氯吡啶
‑2‑
基)甲基)
‑6‑
氟
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑
4,4
‑
二氟哌啶
‑3‑
胺；(3R,4R)
‑4‑
氟
‑1‑
(5
‑
氟
‑1‑
((5
‑
氟
‑2‑
嘧啶基)甲基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑3‑
哌啶胺；(3R,4R)
‑1‑
(1
‑
((5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)甲基)
‑6‑
氟
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)
‑4‑
氟
‑3‑
哌啶胺；2
‑
((3R)
‑3‑
氨基
‑
4,4
‑
二氟
‑1‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：帝人制药株式会社，
类型：发明
国别省市：