用于治疗突触病的甲基硫堇鎓制造技术

本发明专利技术通常涉及基于使用无色甲基硫堇鎓酸盐的用于治疗突触病的方法和材料，所述方法在本文中公开为用以在神经变性疾病的动物模型中和在正常动物中以治疗相关剂量增加不同脑区中的突触小泡蛋白水平。脑区中的突触小泡蛋白水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗突触病的甲基硫堇鎓


[0001]本专利技术通常涉及用于治疗突触病的方法和材料。

技术介绍

[0002]突触是神经元的整合组分，并且允许脑中有组织的信息通量。突触的出现、多样化和专化在脊椎动物的高级脑功能和认知的进化中发挥了核心作用。在一方面，突触活性的调节构成了控制脑稳态的主要策略。在另一方面，突触生理学中轻微但持续的扰动可以导致可能表现为脑部障碍的很大缺陷。
[0003]突触囊泡(SV)介导的递质释放是神经元信息传递的主要机制。SV的特征在于具有非常特殊的多肽组成，以促进这一严格调节的过程。
[0004]突触小泡蛋白是一种丰富的SV整合膜糖蛋白，具有四个跨膜结构域和一个富含脯氨酸、甘氨酸和酪氨酸的独特细胞质尾。
[0005]突触小泡蛋白参与神经递质释放和突触可塑性的调节以及SV的生物发生和再循环。已经发现突触小泡蛋白表达的增加与长时程增强相关，这表明突触小泡蛋白表达的调节可有助于学习和记忆下潜藏的机制。
[0006]异常的突触小泡蛋白表达与神经变性疾病和精神障碍相关。据报道，小鼠中突触小泡蛋白的消除会导致行为改变，如探索性行为增加、物体新奇性识别受损和空间学习减少(Schmitt,U.,等人“Detection of behavioural alterations and learning deficits in mice lacking synaptophysin.”Neuroscience 162.2(2009):234
‑
243)。
[0007]术语“突触病”已经被用于指由突触功能障碍引起的脑部障碍。现在有新的证据表明突触功能障碍作为几种神经发育疾病(例如精神分裂症、重度抑郁症、孤独症谱系障碍(ASD)、唐氏综合征、惊吓病和癫痫)、神经系统疾病(例如肌张力障碍、左旋多巴诱发的运动障碍、和局部缺血)和神经变性疾病(例如阿尔茨海默病和帕金森病)的主要决定因素的重要性(Lepeta等人,2016)。
[0008]US 20020040032涉及一种增加突触小泡蛋白合成和/或分泌的方法，所述方法包括向患有神经系统疾病的患者或处于患上神经系统疾病的风险中的患者施用有效量的嘌呤衍生物或类似物、四氢吲哚酮衍生物或类似物、或嘧啶衍生物或类似物。神经系统疾病的例子是指包括神经变性疾病(如阿尔茨海默病)或神经发育障碍(如唐氏综合征)。
[0009]然而，可以看出，能够调节特别是增加脑中突触小泡蛋白水平的其他化合物的表征将为本领域提供贡献。

技术实现思路

[0010]本专利技术的诸位专利技术人出乎意料地发现无色甲基硫堇鎓酸盐(本文称为“LMTX”盐)可以在神经变性疾病的动物模型和在正常(野生型)动物二者中以治疗相关剂量增加不同脑区中的突触小泡蛋白水平。
[0011]本专利技术的发现意味着LMTX盐以治疗相关剂量用于治疗突触病的新效用。
[0012]双(氢甲烷磺酸盐)(LMTM；USAN名称为氢甲基硫堇甲磺酸盐)被开发为在AD中靶向τ蛋白病理性聚集的治疗(Wischik等人,2018)。甲基硫堇鎓(MT)部分可以以氧化(MT
+
)和还原(LMT)形式存在。LMTM是LMT的稳定盐，所述盐具有比氧化的MT
+
形式更好的药物特性(Baddeley等人,2015；Harrington等人,2015)。我们最近报道了LMT(而不是MT
+
)是体外阻断τ蛋白聚集的活性物质(Al
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Hilaly等人,2018)。LMT在体外在无细胞和基于细胞的测定中阻断τ蛋白聚集(Harrington等人,2015；Al
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Hilaly等人,2018)，并且在体内在τ蛋白转基因小鼠模型中以临床相关剂量减少了τ蛋白聚集病理和相关的行为缺陷(Melis等人,2015a)。LMT还分解从AD脑组织分离的成对螺旋细丝(PHF)的τ蛋白，将所述τ蛋白转化为易受蛋白酶影响的形式(Wischik等人,1996；Harrington等人,2015)。
[0013]尽管口服给予LMTM产生了体外和体内活性足够的脑水平(Baddeley等人,2015)，但是如果作为在两种大3期AD临床试验中对于对症治疗的附加治疗，它具有最小的表观功效(Gauthier等人,2016；Wilcock等人,2018)。然而，在接受LMTM作为单一疗法的受试者中，治疗导致认知和功能下降的明显减缓、通过MRI测量的脑萎缩的进展速率降低以及通过FDG
‑
PET测量的葡萄糖摄取减少(Gauthier等人,2016；Wilcock等人,2018)。当这些结局与可以从参与试验的受试者获得的群体药代动力学数据组合分析时，发现LMTM产生浓度依赖性效果，无论单独采用还是与对症治疗(如乙酰胆碱酯酶抑制剂)组合都是如此。然而，单一疗法受试者中的治疗效果明显大于LMTM与对症治疗组合的治疗效果。
[0014]在几个公开案例如WO 2007/110627、WO 2008/155533、WO 2009/044127、WO2012/107706、WO 2018019823和WO 2018041739中已经提出了LMTM和其他无色甲基硫堇鎓双质子酸盐用于治疗各种疾病、损害和病理。
[0015]进行本专利技术的研究旨在了解负责上文讨论的作为对症治疗附加物的LMTM的疗效降低的机制。在这些研究中，将良好表征的τ蛋白转基因小鼠模型(1系，“L1”；(Melis等人,2015b))与野生型小鼠进行比较。
[0016]本专利技术的研究的一个结论是，稳态机制在不同水平的脑功能下使多个神经元系统下调，以补偿通过先前的对症治疗诱导的慢性药理活化。与仅给予LMTM相比，如果针对慢性的先前暴露于乙酰胆碱酯酶抑制剂的背景给予LMTM，则此下调的效果是减少神经递质释放、降低突触蛋白的水平、降低线粒体功能和减少行为益处。
[0017]然而，出乎意料的是，所述研究还揭示了，在L1和野生型小鼠二者中，LMTX盐以治疗相关剂量增加了不同脑区中的突触小泡蛋白水平。这一发现提供了LMTX在突触功能障碍的疾病中的新效用。
[0018]因此，在一方面，提供了一种增加哺乳动物受试者的脑中的突触小泡蛋白水平的方法，所述方法包括所述受试者每天口服施用MT，
[0019]其中所述MT化合物是具有下式的LMTX化合物：
[0020][0021]其中H
n
A和H
n
B(如果存在)中的每一个均是质子酸，所述质子酸可以是相同或不同
的，并且其中p＝1或2；q＝0或1；n＝1或2；(p+q)
×
n＝2。
[0022]所述受试者可以被选择为需要增加突触小泡蛋白水平的受试者。
[0023]所述受试者可以是患有或有风险患上突触病的人受试者或患者。
[0024]所述受试者可以是患有或有风险患上神经发育疾病、神经系统疾病或神经变性疾病的人受试者或患者。
[0025]增加的水平可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种增加哺乳动物受试者的脑中的突触小泡蛋白水平的方法，所述方法包括所述受试者口服施用含有甲基硫堇鎓(MT)的化合物，其中所述含有MT的化合物是具有下式的LMTX化合物：其中H
n
A和H
n
B(如果存在)中的每一个均是质子酸，所述质子酸可以是相同或不同的，并且其中p＝1或2；q＝0或1；n＝1或2；(p+q)
×
n＝2，或其水合物或溶剂化物。2.一种治疗性治疗受试者突触病障碍的方法，所述障碍选自：精神分裂症；脑缺血；多发性硬化(MS)；抑郁症；癫痫；惊吓综合征；图雷特综合征；孤独症谱系障碍(ASD)；局灶性手肌张力障碍；实验性变态反应性脑炎(EAE)；青光眼；晚发型阿尔茨海默病突触功能障碍类型；与τ蛋白病理学不相关的溶酶体贮积症所述方法包括所述受试者口服施用含有甲基硫堇鎓(MT)的化合物，其中所述含有MT的化合物是具有下式的LMTX化合物：其中H
n
A和H
n
B(如果存在)中的每一个均是质子酸，所述质子酸可以是相同或不同的，并且其中p＝1或2；q＝0或1；n＝1或2；(p+q)
×
n＝2，或其水合物或溶剂化物。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗与针对该障碍的其他治疗剂组合。4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中对于所述受试者的总日剂量是在2与100mg之间的MT/天，任选地10
‑
60mg，任选地分成2个或更多个剂量。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述总日剂量是从大约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20mg中的任一者至大约25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60mg中的任一者。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述总日剂量在20与40mg之间。7.根据权利要求4所述的方法，其中所述总日剂量是约20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述LMTX化合物的总日剂量以每天两次或每天三次的分次剂量施用。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者在历史上未接受过用神经传递调节化合物的治疗，所述神经传递调节化合物是乙酰胆碱或谷氨酸神经递质的活性的调节剂。10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者在历史上已经接受过用
所述神经传递调节化合物的治疗，但在用所述LMTX化合物治疗之前至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周停止所述治疗，所述神经传递调节化合物是乙酰胆碱或谷氨酸神经递质的活性的调节剂。11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述受试者被选择为是正在接受用所述神经传递调节化合物的治疗的受试者，所述神经传递调节化合物是乙酰胆碱或谷氨酸神经递质的活性的调节剂，其中所述治疗在用所述LMTX化合物的治疗之前中止。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述治疗性治疗不与神经传递调节化合物组合，所述神经传递调节化合物是乙酰胆碱或谷氨酸神经递质的活性的调节剂。13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中所述神经传递调节化合物是乙酰胆碱酯酶抑制剂。14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中所述神经传递调节化合物选自多奈哌齐；利凡斯的明；和加兰他敏。15.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中所述神经传递调节化合物是N
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甲基
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D
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天冬氨酸受体(NMDA)受体拮抗剂。16.根据权利要求9至12或权利要求15中任一项所述的方法，其中所述神经传递调节化合物是美金刚。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述受试者是已被诊断为患有所述突触病障碍的人，或者其中所述方法包括进行所述诊断。18.一种对受试者的突触病障碍进行预防性治疗的方法，所述障碍选自：精神分裂症；脑缺血；多发性硬...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：维斯塔实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：