一种奥拉帕利及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了奥拉帕利及其中间体的制备方法，采用一锅法制备中间体化合物IV，并优化了化合物IV和奥拉帕利的合成工艺及纯化方法，具有操作简便、工艺周期短、生产成本低、易于工业化生产的、质量可控、收率高、纯度高等优势。纯度高等优势。

【技术实现步骤摘要】
一种奥拉帕利及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种奥拉帕利及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]奥拉帕利(Olaparib，1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，结构如式(I)所示)是由阿斯利康公司开发的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂,用于治疗妇女与BRCA基因缺陷相关的晚期卵巢癌。
[0003][0004]WO2004080976公开了奥拉帕利合成中间体的制备方法，如下图所示：
[0005][0006]该方法存在如下缺陷：一是需要将磷叶立德中间体(即化合物2)分离纯化后，再进行下一步反应，而化合物2的分离纯化操作繁琐，并延长了生产周期，且分离纯化中增加了三废产生及其回收利用的费用和生产成本；二是磷叶立德中间体(即化合物2)不稳定，在分离纯化中易发生降解反应，且降解产物导致不必要的副反应，影响化合物4的反应收率(仅为59.43％)和产品质量；三是制得的奥拉帕利中含有难去除的杂质D而影响奥拉帕利的纯度和质量，无法保障患者用药安全。
[0007][0008]为此，本领域需要提供一种操作简便、工艺周期短、生产成本低、易于工业化生产的、质量可控、收率高、纯度高的奥拉帕利制备方法。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的之一在于提供一种高效制备化合物IV的方法，其特征在于，制得的
含化合物Ⅲ的反应液不经分离纯化直接用于制备化合物IV。
[0010]本专利技术的优选技术方案中，化合物IV的制备包括下述步骤：
①
将所需量的化合物IIa、亚磷酸二甲酯、碱、反应溶剂置于反应装置中，在搅拌条件下，加入催化剂，控制反应温度为1-30℃，制得含化合物Ⅲ的反应液；
②
在制得的含化合物Ⅲ的反应液中加入化合物IIb及缚酸剂，在搅拌条件下，至反应完全，制得含化合物IV的反应液。
[0011][0012]本专利技术的优选技术方案中，步骤
①
中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N-甲基吡咯烷酮中的任一种或其组合。
[0013]本专利技术的优选技术方案中，步骤
①
中的化合物IIa：亚磷酸二甲酯：碱：化合物IIb的摩尔比为1:1-5:1-5:1-5，优选为1:1-2:1-2:1-2，更优选为1:1.2:1.5:1.1。
[0014]本专利技术的优选技术方案中，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任一种或其组合。
[0015]本专利技术的优选技术方案中，所述催化剂选自甲磺酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸中的任一种或其组合。
[0016]本专利技术的优选技术方案中，步骤
①
的反应温度为10-20℃。
[0017]本专利技术的优选技术方案中，步骤
①
的反应时间为10min-5h，优选为0.5h-2h。
[0018]本专利技术的优选技术方案中，步骤
②
中的缚酸剂：化合物IIb的摩尔比为1-5:1，优选2-3:1。
[0019]本专利技术的优选技术方案中，所述缚酸剂选自三乙胺、DIEA(N,N-二异丙基乙胺)、吡啶、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任一种或其组合。
[0020]本专利技术的优选技术方案中，步骤
②
的反应温度为10-20℃。
[0021]本专利技术的优选技术方案中，步骤
②
的反应时间为0.5-5h，优选为1-2h。
[0022]本专利技术的优选技术方案中，步骤
②
制得的含化合物Ⅳ反应液经分离，干燥，制得化合物IV。
[0023]本专利技术的优选技术方案中，所述分离选自过滤、离心、膜处理的任一种或其组合。
[0024]本专利技术的优选技术方案中，将分离收集的化合物Ⅳ固体经洗涤处理后，干燥，即得。
[0025]本专利技术的优选技术方案中，所述洗涤溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、水中的任一种或其组合。
[0026]本专利技术的优选技术方案中，所述干燥选自真空干燥、减压干燥、常压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥的任一种或其组合。
[0027]本专利技术的优选技术方案中，所述干燥温度为25-80℃，优选为35-70℃，更优选为40-60℃。
[0028]本专利技术的优选技术方案中，制得化合物IV的纯度不低于99.0％，优选不低于99.5％，更优选不低于99.9％。
[0029]本专利技术的目的之一在于提供一种奥拉帕利的制备方法，其特征在于，制得的含化合物Ⅲ的反应液不经分离纯化直接用于制备化合物IV。
[0030]本专利技术的优选技术方案中，化合物IV的制备包括下述步骤：
①
将所需量的化合物IIa、亚磷酸二甲酯、碱、反应溶剂置于反应装置中，在搅拌条件下，加入催化剂，控制反应温度为1-30℃，制得含化合物Ⅲ的反应液；
②
在制得的含化合物Ⅲ的反应液中加入化合物IIb及缚酸剂，在搅拌条件下，至反应完全，制得含化合物IV的反应液。
[0031][0032]本专利技术的优选技术方案中，步骤
①
中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N-甲基吡咯烷酮中的任一种或其组合。
[0033]本专利技术的优选技术方案中，步骤
①
中的化合物IIa：亚磷酸二甲酯：碱：化合物IIb的摩尔比为1:1-5:1-5:1-5，优选为1:1-2:1-2:1-2，更优选为1:1.2:1.5:1.1。
[0034]本专利技术的优选技术方案中，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任一种或其组合。
[0035]本专利技术的优选技术方案中，所述催化剂选自甲磺酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸中的任一种或其组合。
[0036]本专利技术的优选技术方案中，步骤
①
的反应温度为10-20℃。
[0037]本专利技术的优选技术方案中，步骤
①
的反应时间为10min-5h，优选为0.5h-2h。
[0038]本专利技术的优选技术方案中，步骤
②
中的缚酸剂：化合物IIb的摩尔比为1-5:1，优选2-3:1。
[0039]本专利技术的优选技术方案中，所述缚酸剂选自三乙胺、DIEA(N,N-二异丙基乙胺)、吡啶、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任一种或其组合。
[0040]本专利技术的优选技术方案中，步骤
②
的反应温度为10-20℃。
[0041]本专利技术的优选技术方案中，步骤
②
的反应时间为0.5-5h，优选为1-2h。
[0042]本专利技术的优选技术方案中，步骤
②
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高效制备化合物IV的方法，其特征在于，制得的含化合物Ⅲ的反应液不经分离纯化直接用于制备化合物IV。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物IV的制备包括下述步骤：
①
将所需量的化合物IIa、亚磷酸二甲酯、碱、反应溶剂置于反应装置中，在搅拌条件下，加入催化剂，控制反应温度为1-30℃，制得含化合物Ⅲ的反应液；
②
在制得的含化合物Ⅲ的反应液中加入化合物IIb及缚酸剂，在搅拌条件下，至反应完全，制得含化合物IV的反应液。3.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于，步骤
①
中的化合物IIa：亚磷酸二甲酯：碱：化合物IIb的摩尔比为1:1-5:1-5:1-5，优选为1:1-2:1-2:1-2，更优选为1:1.2:1.5:1.1。4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，步骤
②
中的缚酸剂：...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄辉，唐鲁，邓声菊，王田园，徐艳君，
申请(专利权)人：北京四环制药有限公司吉林四环制药有限公司，
类型：发明
国别省市：