一种西格列汀杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种西格列汀杂质化合物的制备方法，属于化学制药领域。该方法以消旋和/或手性的西格列汀为底物，先通过还原胺化后再进行Cope消除得到所述西格列汀杂质化合物，起始物料易得、操作简单，能有效控制反应过程双键异构杂质产生，纯化便捷。本发明专利技术操作严谨求实、科学可靠，所需物料易于保存，无危害，产品易纯化，且收率和纯度较高能够满足对该杂质的制备需求，而且为西格列汀杂质(XGT062

【技术实现步骤摘要】
一种西格列汀杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学制药领域，具体涉及一种西格列汀杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]西格列汀是由美国默克公司研制的一种新型口服给药的二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂药物，作为治疗2型糖尿病使用二甲双胍治疗之后二线降糖药物，与其他有效抗高血糖药物(如磺脲类、GLP-1受体激动剂、噻唑烷二酮、胰岛素等)具有相同地位，是高选择性DPP-4抑制剂，是全球范围内第1个上市的DPP-4抑制剂，于2009年获得中国国家食品和药物监督管理局批准上市销售，商品名：捷诺维。西格列汀单独用药可改善血糖，与二甲双胍、胰岛素、磺酰脲类、噻唑烷二酮类联合用药可增强疗效，并且不增加低血糖的风险，也不增加患者体质量。
[0003]西格列汀化学名称(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，其结构式如下：
[0004][0005]西格列汀在其生产过程以及制剂稳定性放置过程，不可避免的会产生杂质：(2E)-1-[5,6-二氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯-1-酮(以下简称西格列汀杂质)，其结构式如化合物XGT062-05，该杂质对西格列汀的质量控制和杂质研究具有重要意义。
[0006][0007]ChemistrySelect(2018,3,2723-2729)报道了西格列汀杂质的制备方法，其通过西格列汀乙酸盐经正丁醇高温降解得到西格列汀杂质，制备方法如下：
[0008][0009]对比其提供产品核磁，并重复上述文献制备方法，将所得产品通过结构确证，实际为双键位置异构杂质(XGT062-04)，其结构如下：
[0010][0011]中国专利文献CN105130999A报道了西格列汀杂质的合成方法，其反应路线较长，且通过对比其提供产品核磁，可以判断其得到的产品实际结构仍为双键位置异构杂质(XGT062-04)。其制备方法如下：
[0012][0013]ACS Omega[(2020),5(10),5356-5364]报道了西格列汀杂质的制备方法，其制备方法如下：
[0014][0015]通过验证发现，其第一步操作使用格式试剂及CoBr2，需要严格控制无水无氧条件，操作繁琐，难以重复。第三步重复其最优条件，也无法避免双键异构体产生，纯化成本大大增加，纯度很难达到95％以上，无法满足质量研究要求。
[0016]PCT申请WO2015120111A2公开有关西格列汀杂质的报道，但该报道所得到的结构是西格列汀杂质双键顺反异构混合物或包含双键位置异构以及顺反异构四个化合物，由于此四个化合物性质相近，无法通过常规手段分离，纯化成本大大增加。其实验过程使用易制毒辅料乙酸酐以及危险化学品硼氢化钠，因此该方法使用范围受限。其制备方法如下：
[0017]
技术实现思路

[0018]为改善上述技术问题，本专利技术提供了一种西格列汀杂质化合物XGT062-05的制备方法，包括如下步骤：
[0019][0020]1)化合物XGT062-05-001与R1C(O)R2在还原剂存在下，在溶剂I中发生还原胺化反应，制备得到化合物XGT062-05-002；
[0021]2)在氧化剂的存在下，将步骤1)中制备得到的化合物XGT062-05-002在溶剂II中发生Cope消除，得到所述西格列汀杂质(XGT062-05)；
[0022]其中，R1和R2相同或不同，彼此独立地选自氢或C
1-6
烷基；
[0023]根据本专利技术的实施方案，所述R1C(O)R2可以选自甲醛、多聚甲醛、乙醛、丙酮、甲乙酮中的至少一种；
[0024]根据本专利技术的实施方案，步骤1)中所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种，优选氰基硼氢化钠；
[0025]根据本专利技术的实施方案，步骤1)中所述溶剂I选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯中的至少一种，优选为甲醇。
[0026]根据本专利技术的实施方案，步骤1)中所述化合物XGT062-05-001与R1C(O)R2的摩尔比为1:(1-10)，例如1:(2-8)，示例性为1:4。
[0027]根据本专利技术的实施方案，步骤1)中所述化合物XGT062-05-001与还原剂的摩尔比为1:(1-10)，例如1:(2-8)，示例性为1:4。
[0028]根据本专利技术的实施方案，步骤1)中所述化合物XGT062-05-001与溶剂I的质量体积比可以为1:(2-30)g/mL，例如为1:(5-20)g/mL，示例性为1:10g/mL。
[0029]根据本专利技术的实施方案，步骤2)中所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、双氧水、高锰酸钾、过氧化氢叔丁醇中的至少一种，优选间氯过氧苯甲酸；
[0030]根据本专利技术的实施方案，步骤2)中所述溶剂II选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种，优选二氯甲烷。
[0031]根据本专利技术的实施方案，步骤2)中所述化合物XGT062-05-002与氧化剂的摩尔比为1:(0.8-3)，例如为1:(1-2)，示例性为1:1.5。
[0032]根据本专利技术的实施方案，步骤2)中所述化合物XGT062-05-002与溶剂II的质量体积比可以为1:(2-30)g/mL，例如为1:(5-20)g/mL，示例性为1:10g/mL。
[0033]根据本专利技术的实施方案，步骤2)反应温度可以为-80℃-10℃，例如为-70
--
65℃、-50
--
45℃、-30-5℃，示例性为0-5℃。
[0034]根据本专利技术的实施方案，步骤2)反应时间可以为0.1-12h，例如0.5-6h。
[0035]本专利技术还提供所述制备方法在药物工艺研究中的应用，其可用于西格列汀杂质研究。
[0036]有益效果
[0037]本专利技术为西格列汀杂质(XGT062-05)的合成提供了新思路，本专利技术提供的合成方法起始物料易得、操作简单，能有效控制反应过程双键异构杂质产生，纯化便捷。本专利技术操作严谨求实、科学可靠，所需物料易于保存，无危害，产品易纯化，且收率和纯度较高能够满足对该杂质的制备需求，对西格列汀杂质的研究具有重要意义。
附图说明
[0038]图1为实施例2获得的XGT062-05化合物的1H NMR图谱(氘代试剂为d
6-DMSO)；
[0039]图2为实施例2获得的XGT062-05化合物的MS图谱；
[0040]图3为实施例2获得的XGT062-05化合物的HPLC图谱；
[0041]图4为实施例2获得的XGT062-05化合物的1H NMR图谱(氘代试剂为CDCl3)。
[0042]术语定义与说明
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种西格列汀杂质化合物XGT062-05的制备方法，包括如下步骤：1)化合物XGT062-05-001与R1C(O)R2在还原剂存在下，在溶剂I中发生还原胺化反应，制备得到化合物XGT062-05-002；2)在氧化剂的存在下，将步骤1)中制备得到的化合物XGT062-05-002在溶剂II中发生Cope消除，得到所述西格列汀杂质XGT062-05；其中，R1和R2相同或不同，彼此独立地选自氢或C
1-6
烷基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1C(O)R2可以选自甲醛、多聚甲醛、乙醛、丙酮、甲乙酮中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种，优选氰基硼氢化钠；优选地，步骤1)中所述溶剂I选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯中的至少一种，优选为甲醇。4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述化合物XGT062-05-001与R1C(O)R2的摩尔比为1:(1-10)，例如1:(2-8)。5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述化合物XGT062-05-001与还原剂的摩尔比为1:(1-10)，例如1:(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑祖爽，梁飞，宋启义，李成云，王苏文，张伟松，
申请(专利权)人：北京新康哌森医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：