杂环类BTK抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及作为Bruton酪氨酸激酶(BTK)及其C481突变体抑制剂的杂环类化合物或其可药用的盐。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐。本发明专利技术还涉及所述化合物或其可药用的盐的制备方法。本发明专利技术的化合物可用于治疗和/或预防BTK或其C481突变体介导的相关性疾病，特别是肿瘤和自身免疫性疾病。病。病。

【技术实现步骤摘要】
杂环类BTK抑制剂


[0001]本专利技术涉及一种调控或抑制Bruton酪氨酸激酶(BTK)及其C481突变体活性的杂环类化合物或其可药用的盐。本专利技术还涉及所述化合物或其可药用的盐的制备方法。本专利技术进一步涉及所述化合物或其可药用的盐在治疗和/或预防肿瘤与自身免疫性疾病的用途和使用方法。

技术介绍

[0002]BTK是一种重要的介导细胞信号转导的非受体酪氨酸激酶，存在于浆细胞，包括B细胞中。B细胞是通过B细胞受体(BCR)被活化的，而BTK在BCR介导的信号通路中起了重要的作用。B细胞上的BCR被活化后，引起BTK的激活，导致下游的磷脂酶C(PLC)浓度增加，并激活IP3和DAG信号通路。这一信号通路可以促进细胞的增殖、粘附和存活，在B细胞淋巴瘤的发展过程中起重要的作用。
[0003]BTK抑制剂通过抑制BTK的活性而抑制B淋巴瘤细胞的增殖，破坏瘤细胞的粘附，促进瘤细胞的凋亡，使BTK在B细胞相关的癌症中成为令人注目的药物靶点，比如针对治疗对非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)和中枢神经系统白血病(CNSL)等等。目前已有几个BTK抑制剂上市，包括Abbvie/JNJ的ibrutinib、AZ的acalabrutinib、Beigene的zanubrutinib和Gilead/Ono的tirabrutinib，还有多种BTK抑制剂处于临床研究阶段。
[0004]BTK抑制剂除了可以治疗B细胞相关淋巴瘤外，还可以抑制B细胞自身抗体和细胞因子的产生。在自身免疫性疾病中，B细胞呈递自身抗原，促进T细胞活化分泌致炎症因子造成组织损伤，同时又激活B细胞产生大量抗体，触发自身免疫反应。T和B细胞相互作用形成正反馈调节链，导致自身免疫反应失控，加重组织病理损伤。研究显示，体内存在着调节性B细胞，可通过分泌白细胞介素10(IL-10)或转化生长因子β1(TGF-β1)及其他机制，负向调控免疫应答，抑制免疫介导的炎症反应。所以，BTK可以作为自身免疫性疾病，比如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、天疱疮(pemphigus)等的药物靶点。针对自身免疫适应症，BTK抑制剂还处于临床研究中，其中Principia的rilzabrutinib和Merck Serono的evobrutinib分别在治疗天疱疮和多发性硬化症中取得了有效结果。
[0005]已上市及多数在研的BTK抑制剂都为不可逆抑制剂，通过共价结合位于BTK蛋白481的半胱氨酸残基而抑制BTK的活性。部分B细胞淋巴瘤患者接受ibrutinib治疗一段时间后，BTK的C481出现了突变，比如C481S，使ibrutinib失去了与蛋白共价结合的位点，导致ibrutinib的活性降低，从而使患者对ibrutinib产生了耐药性(Quinquenel,et.al Blood 2019,134,641-644)。
[0006]因此，本专利技术设计具有通式(I)所示结构的化合物，作为可逆BTK抑制剂，有效地抑制BTK及其C481突变体的活性，从而克服不可逆BTK抑制剂因C481突变而引起的耐药性。

技术实现思路

[0007]定义
[0008]除非另有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
[0009]“C
x-y”表示碳原子数的范围，其中x和y均为整数，例如C
3-8
环烷基表示具有3-8个碳原子的环烷基，即具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基。还应理解，“C
3-8”还包含其中的任意亚范围，例如C
3-7
、C
3-6
、C
4-7
、C
4-6
、C
5-6
等。
[0010]“烷基”指含有1至20个碳原子，例如1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的饱和的直链或支链的烃基基团。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
[0011]“环烷基”指含有3至14个碳环原子的饱和环状烃基取代基。环烷基可以是单碳环，通常含有3至8个、3至7个或3至6个碳环原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。环烷基还可以是稠合、桥接或螺合到一起的双或三环，如十氢萘基、二环[2.2.2]辛烷、螺[3.3]庚烷等。
[0012]“杂环基或杂环”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状基团，其包括3至20个环原子，例如可以是3至14个、3至12个、3至10个、3至8个、3至6个或5至6个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)
m
(其中m是整数0至2)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，更优选3至10个环原子，更优选4至7个环原子，更优选4至6个环原子，最优选5或6个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选1～3个是杂原子，最优选1～2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包含吡咯烷基、噁丁环基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖丁啶基等。多环杂环基包括稠合、桥接或螺合多环杂环基，如八氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、5-氮杂螺[2.4]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷等。
[0013]“芳基或芳环”指含有6至14个碳原子的芳香族单环或稠合多环基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包括：
[0014][0015]等。
[0016]“杂芳基或杂芳环”指含有5至14个环原子的杂芳香族体系，其中1至4个环原子选自包括氧、硫和氮的杂原子。杂芳基优选为5至10元，更优选杂芳基是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实例包括：
[0017][0018]等。
[0019]“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0020]“氰基”指-CN。
[0021]“任选”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该表述包括该事件或环境发生或不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐、稳定同位素衍生物、异构体及其前药：其中：A为其中
→
标示A连接到苯环，标示A连接到E；环K为苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C
1-6
烷基或-OR
a
的取代基所取代；E为C
1-6
烷基、C
3-10
环烷基、3-10元杂环基、C
6-10
芳基或5-10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自D、卤素、氰基、-OR
b
、-NR
b
R
c
、-COOR
b
、-C(O)R
b
、-C(O)NR
b
R
c
、或R
e
的取代基所取代；R
e
为C
1-6
烷基、C
3-10
环烷基或3-10元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基任选被卤素、氰基、-OR
b
、-NR
b
R
c
、-COOR
b
、-C(O)R
b
或-C(O)NR
b
R
c
的取代基所取代；R1为H、卤素、-OR
a
或C
1-6
烷基；R
a
为C
1-6
烷基，其中所述烷基的一个或多个氢任选被D或氟所取代；且R
b
和R
c
各自独立地选自H、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基或4-6元杂环基。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、稳定同位素衍生物及其异构体，E为C
1-6
烷基，其中所述烷基的一个或多个氢任选被D或氟所取代。3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、稳定同位素衍生物及其异构体，E为C
3-7
单环环烷基或含N和/或O的4-8元单环杂环基，所述单环环烷基和单环杂环基任选被一个或多个选自D、卤素、-OR
b
、-NR
b
R
c
、-COOR
b
、-C(O)R
b
、-C(O)NR
b
R
c
或C
1-6
烷基的取代基所取代，其中所述烷基取代基的一个或多个氢任选进一步被卤素、-OR
b
或-NR
b
R
c
所取代；R
b
和R
c
各自独立地选自H、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基或含N和/或O的4-6元杂环基。4.根据权利要求1或3所述的化合物或其可药用的盐、稳定同位素衍生物及其异构体，E为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，所述环烷基和杂环基任选被一个或多个选自D、氟、-OR
b
、-NR
b
R
c
、-COOR
b
、-C(O)R
b
、-C(O)NR
b
R
c
或C
1-2
烷基的取代基所...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ五一IntClC零七D四七一零四，
申请(专利权)人：北京诺诚健华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：